Certolizumabe pegol para o tratamento de pacientes com psoríase em placas moderada a grave / Certolizumab pegal for the treatment of patients with moderate to severe plaque psoriasis

INTRODUÇÃO: A psoríase é uma doença autoimune, inflamatória, crônica, não contagiosa, com manifestações cutâneas, ungueais e articulares e que acomete homens e mulheres. Dentre as formas de apresentação da doença, a psoríase em placas é a mais frequente (> 80% dos casos) e se caracteriza por placas avermelhadas e descamativas principalmente nas superfícies extensoras, áreas intertriginosas, palmas das mãos, plantas dos pés e unhas. Estima-se que 20% dos pacientes apresentam a psoríase em placas moderada a grave. De acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, o tratamento desta doença é realizado utilizando medicamentos sistêmicos não biológicos (metotrexato, acitretina e ciclosporina) ou ainda medicamentos biológicos como adalimumabe, etanercepte, ustequinumabe, secuquinumabe e risanquizumabe, em caso de não resposta, toxicidade ou contraindicação àqueles de primeira linha. PERGUNTA DE PESQUISA: Cimzia® (certolizumabe pegol) é eficaz e seguro para pacientes acima de 18 anos com psoríase em placas moderada a grave e peso inferior a 90 kg que não responderam ao tratamento com adalimumabe quando comparado a secuquinumabe, ustequinumabe e risanquizumabe? EVIDÊNCIAS CLINÍCAS: : As evidências clínicas sobre a eficácia e a segurança do certolizumabe pegol para o tratamento de adultos com psoríase em placas moderada a grave, em comparação com secuquinumabe, ustequinumabe e risanquizumabe, foram provenientes de três revisões sistemáticas com meta-análise em rede. Em relação aos desfechos críticos, quando comparados ao certolizumabe pegol, foi encontrada maior eficácia no alcance do PASI 90 e segurança semelhante para eventos adversos graves para o risanquizumabe (RR: 2,14; IC 95%: 1,58­2,91 e RR: 0,95; IC 95%: 0,35­ 2,58, respectivamente), o secuquinumabe (RR: 1,92; IC 95%: 1,42­2,60 e RR: 1,38; IC 95%: 0,52­3,65, respectivamente) e o ustequinumabe (RR: 1,38; IC 95%: 1,02­1,86 e RR: 1,23; IC 95%: 0,47­3,23, respectivamente). A qualidade das evidências para tais desfechos foi classificada como moderada a baixa, por meio da ferramenta GRADE. Destaca-se que não foram encontrados ensaios clínicos comparando estes medicamentos de forma direta, nem apresentando resultados específicos para a população de interesse do demandante ­ com peso inferior a 90 kg e que não responderam ao tratamento com adalimumabe. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A partir dos dados de resposta terapêutica mensurada por meio do índice PASI e das estimativas de anos de vida ajustados pela qualidade (QALY), o modelo de árvore de decisão acoplado a um modelo de Markov estimou as relações de custo-utilidade no tratamento da psoríase em placas moderada a grave que não responderam ao tratamento com adalimumabe. Ao avaliar as incertezas em relação às diferenças de custos, atualizando o custo final do certolizumabe pegol para R$ 119.111,83 (alcançando um total de 11,43 QALYs), o modelo teve importantes impactos em suas conclusões sobre o certolizumabe pegol ser a opção menos custosa ao SUS quando comparado às demais opções incorporadas: risanquizumabe (R$ 141.326,40 e 11,83 QALYs), secuquinumabe (R$ 109.869,26 e 11,82 QALYs) e ustequinumabe (R$ 187.862,01 e 11,71 QALYs). ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante projeta uma população elegível anual de 5.592 a 5.810 ao longo de cinco anos. Contudo, além de adotar uma abordagem epidemiológica em detrimento a demanda aferida, o modelo possui problemas estruturais em relação à definição das opções terapêuticas disponíveis no cenário de referência e incertezas em relação ao tamanho da participação de mercado do certolizumabe pegol. A variação de tais pontos poderia, em uma situação crítica, não apenas reduzir a economia de recursos em cinco anos proposta pelo demandante, como indicar um aumento de gastos nos últimos anos de impacto, evidenciando a incerteza em relação à existência real de economia de recursos esperada. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foi detectado um medicamento potencial (Tildrakizumab) para compor o esquema terapêutico de pacientes adultos com psoríase em placas moderada a grave e que não responderam à primeira linha de tratamento com um agente biológico anti-TNF. A falha terapêutica específica ao adalimumabe e o critério de indicação ou de inclusão nos estudos clínicos de peso corporal abaixo de 90 Kg para o uso do medicamento não foram localizados em nenhuma das tecnologias evidenciadas nas buscas realizadas. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Não houve alterações substanciais entre a presente demanda de incorporação do certolizumabe pegol para psoríase em placas moderada a grave quando comparada à solicitação realizada em 2021 ­ as principais diferenças foram a delimitação da população e dos comparadores na pergunta PICO, a alteração de alguns parâmetros da avaliação econômica e a atualização das fontes de evidências. Na demanda atual, permanecem fragilidades nas evidências clínicas, bem como incertezas importantes quanto às evidências econômicas no que se refere à definição de custos e cenários de comparação, não ficando claras as vantagens econômicas do certolizumabe pegol quando comparado ao secuquinumabe, ustequinumabe e risanquizumabe para o tratamento da psoríase em placas moderada a grave sob a perspectiva do SUS. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 109ª Reunião Ordinária, no dia 8 de junho de 2022, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS do certolizumabe pegol para o tratamento da psoríase em placas moderada a grave em pacientes adultos com peso inferior a 90 kg que não responderam ao tratamento com adalimumabe. Considerou-se as limitações e as incertezas das evidências clínicas e econômicas disponíveis, bem como a ausência de resultados que pudessem modificar a recomendação feita na apreciação anterior. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 44 contribuições, sendo 12 pelo formulário técnico-científico e 32 pelo formulário sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos, cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Todas as contribuições foram contrárias à recomendação preliminar da Conitec, desfavorável à incorporação do certolizumabe pegol para o tratamento de pacientes com psoríase moderada a grave no SUS. Quanto às contribuições técnico-científicas relacionadas às evidências clínicas, não houve contribuições que alterassem as informações descritas no Relatório. No geral, compreenderam considerações destacando a recomendação do certolizumabe pegol para outras doenças mediadas pelo TNF-α e a segurança no seu uso por gestantes, lactantes e mulheres com potencial para engravidar. No que se refere às evidências econômicas, o certolizumabe pegol foi apontado como opção de menor custo quando comparado àquelas incorporadas e que isso potencialmente traria economia para o sistema de saúde. Contudo, não foram apresentadas novas evidências ou estimativas que modificassem as conclusões apresentadas preliminarmente em relação aos dados de custo-efetividade e de impacto orçamentário. Entre as contribuições sobre experiência ou opinião, foi destacada a relevância da incorporação do medicamento no SUS, especialmente por ser mais uma alternativa de tratamento, ampliar o acesso ao público-alvo e tratar de uma opção terapêutica para pacientes gestantes. Sobre a experiência com o certolizumabe, o alívio dos sintomas e a melhora da qualidade de vida emergiram como efeitos positivos, enquanto a dificuldade de acesso ao tratamento foi apontada como aspecto negativo. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 10ª Reunião Extraordinária, no dia 17 de agosto de 2022, deliberou por unanimidade recomendar a não incorporação do certolizumabe pegol para o tratamento da psoríase em placas moderada a grave em pacientes adultos com peso inferior a 90 kg que não responderam ao tratamento com adalimumabe. Considerou-se que não houve elementos que pudessem alterar a recomendação preliminar. Foi assinado o Registro de Deliberação n° 763/2022. DECISÃO: não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o certolizumabe pegol para o tratamento da psoríase em placas moderada a grave de pacientes adultos de peso inferior a 90 kg que não responderam ao tratamento com adalimumabe, conforme a Portaria nº 114, publicada no Diário Oficial da União nº 184, seção 1, página 76, em 27 de setembro de 2022.

Eficacia y seguridad del calcipotriol y el dipropionato de betametasona en pacientes adultos con psoriasis vulgar en placas moderada o severa, no respondedores a la terapia tópica y sistémica convencional, y no tributarios a terapia biológica / Efficacy and safety of calcipotriol and betamethasone dipropionate in adult patients with moderate or severe plaque psoriasis vulgaris, unresponsive to conventional topical and systemic therapy, and not amenable to biological therapy

ANTECEDENTES: En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución de Institución de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 111-IETSI-ESSALUD-2021, se ha elaborado el presente dictamen que expone la evaluación de la eficacia y seguridad del calcipotriol y dipropionato de betametasona (DB) en pacientes adultos con psoriasis vulgar en placas moderada o severa, no respondedores a la terapia tópica y sistémica convencional, y no tributarios a terapia biológica. Así, la médico dermatóloga, Dra. Lorraine Lía Málaga Medina del Servicio de Dermatología del Hospital Nacional Carlos Seguin Escobedo, siguiendo la Directiva N.° 003-IETSI-ESSALUD-2016, envió al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI la solicitud de uso por fuera del petitorio farmacológico de EsSalud el producto farmacéutico calcipotriol en combinación con el (DB), para el tratamiento de los pacientes adultos con psoriasis vulgar en placas moderada o severa, no respondedores a la terapia tópica y sistémica convencional, y no tributarios a terapia biológica. ASPECTOS GENERALES: La psoriasis vulgar en placas es una enfermedad crónica de la piel que se presenta como placas eritematosas y escamosas que aparecen, mayoritariamente, en el cuero cabelludo, el tronco, los glúteos, y los miembros inferiores y superiores (de Rie et al., 2004). Esta enfermedad es considerada como un problema de salud pública por su alta prevalencia, alto riesgo de morbilidad y porque deteriora la calidad de vida y salud mental en los pacientes que la padecen (Boehncke & Schón, 2015). La psoriasis afecta del 1 % al 3 % de la población mundial; y la psoriasis vulgar en placas representa hasta el 90 % de todas las manifestaciones de la psoriasis (Augustin et al., 2010). Además, la presencia de esta enfermedad se asocia a mayor riesgo de sufrir artritis psoriásica, enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitus, obesidad, enfermedad del hígado graso no alcohólico y enfermedades inflamatorias del intestino (Gisondi et al., 2020). Asimismo, el 75 % de estos pacientes percibe un deterioro en su calidad de vida y cerca del 10 % ha tenido ideación suicida (Bhosle et al., 2006). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva con el objetivo de identificar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad del CAL-DB, en comparación con mejor terapia de soporte, en pacientes adultos con psoriasis vulgar en placas moderada o severa no respondedores a la terapia tópica y sistémica convencional y no tributarios a terapia biológica. La búsqueda se realizó en las bases de datos bibliográfica de PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Asimismo, se realizó una búsqueda manual dentro de las páginas web pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC) incluyendo el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Agency for Healthcare Research and Quality's (AHRQ), la Scottish I ntercollegiate Guidelines Network (SIGN), la New Zealand Guidelines Group (NZGG), la National Health and Medical Research Council (NHMRC), el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI), el Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), el Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWIG), el Scottish Medicines Consortium (SMC), la Comissáo Nacional de I ncorpornáo de Tecnologías no Sistema Único de Saúde (CONITEC), el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS) y el Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS). Finalmente, se realizó una búsqueda adicional en la página web de registro de ensayos clínicos (EC) www.clinicaltrials.gov, para identificar EC en curso o aún no publicados. RESULTADOS: Tras ampliar los criterios de selección de documentos, se incluyó una GPC publicada por el NICE (2012) que realiza recomendaciones sobre la evaluación y el tratamiento de pacientes con psoriasis vulgar de severidad moderada o severa. Además, se incluyeron dos ETS publicadas por la CONITEC (2012), y la HAS (2019) que tuvieron como objetivo evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia y seguridad del uso del Cal-DB en pacientes adultos con psoriasis vulgar en placas e incluyeron, en su cuerpo de evidencia, ECA donde participaron pacientes con psoriasis vulgar de severidad moderada a severa. También, se incluyó el estudio pivotal citado en la ficha técnica del Daivobet ® aprobada por DIGEMID (2018), el cual es un ECA de fase II que comparó la eficacia y seguridad del uso del CAL-DB versus el calcipotriol en monoterapia, el DB en monoterapia y placebo, en pacientes con psoriasis vulgar de cualquier severidad de enfermedad (Fleming et al., 2010). Por último, se incluyó un estudio observacional que comparó el uso de la fototerapia y el CAL-DB en pacientes con severidad de enfermedad de moderada a severa (Polanska et al., 2019). ONCLUSIÓN: Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación no aprueba el uso combinado del calcipotriol y el dipropionato de betametasona en pacientes adultos con psoriasis vulgar moderada o severa, no respondedores a la terapia tópica y sistémica convencional y no tributarios a terapia biológica, como producto farmacéutico no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud.

Associação fixa de hidrato de calcipotriol e dipropionato de betametasona para psoríase vulgar após falha de corticoide tópico isolado / Fixed association of calcipotriol hydrate and betamethasone dipropionate for psoriasis vulgaris after failure of topical corticosteroid alone

INTRODUÇÃO: A psoríase vulgar, também conhecida como psoríase em placas, é uma doença inflamatória crônica que impacta significativamente na qualidade de vida dos indivíduos acometidos. Trata-se do tipo de psoríase mais prevalente na população (75-90%), caracterizada por lesões cutâneas localizadas principalmente nos joelhos, cotovelos, couro cabeludo e região lombossacra. O tratamento de primeira linha consiste na administração de medicamentos pela via tópica, incluindo ceratolíticos, emolientes e corticoides, isolados ou em associação. Contudo, após a falha terapêutica com corticoide tópico, recomenda-se a associação de análogos de vitamina D (ex: calcipotriol) ao esquema terapêutico, considerando que estudos prévios apontaram a superioridade, em termos de eficácia, desta combinação em relação à monoterapia com qualquer um eles. Porém, considerando que a adesão ao tratamento contribui significativamente para o sucesso do tratamento, a associação fixa de calcipotriol e corticoide, com uma única aplicação diária, pode representar uma estratégia terapêutica mais viável. TECNOLOGIA: Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada (Daivobet®). PERGUNTA: A associação de hidrato de calcipotriol + dipropionato de betametasona pomada é eficaz, segura e viável e

Certolizumabe pegol para tratamento de pacientes com psoríase em placas moderada a grave / Certolizumab pegol for the treatment of patients with moderate to severe plaque psoriasis

INTRODUÇÃO: A psoríase é uma doença crônica inflamatória da pele e articulações, mediada pelo sistema imunológico, que se manifesta em diferentes formas, definida pelo surgimento de lesões endurecidas eritematosas e cobertas por escamas prateadas. A prevalência mundial oscila entre 0,5% e 11,4% e no Brasil em torno de 1,5%. O diagnóstico é estritamente clínico definido como leve ou moderada a grave, medido pelo índice PASI (Psoriasis Area Severity Index) ou Índice de Gravidade da Área da Psoríase. O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas elaborado pelo Ministério da Saúde incluiu recentemente o tratamento com medicamentos biológicos para a psoríase em placas moderada a grave em adultos com resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância ao tratamento sistêmico não biológico (metotrexato, acitretina e ciclosporina). TECNOLOGIA: Certolizumabe Pegol (Cimzia®). PERGUNTA: O tratamento de pacientes com psoríase em placas moderada a grave com certolizumabe pegol resulta em melhora clínica da psoríase em placas em relação aos outros tratamentos biológicos disponíveis? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foram apresentadas evidências de eficácia e segurança do certolizumabe com base em dados obtidos na meta-análise em rede elaborada por Sbidian e cols. (2020) demonstrando que para alcançar o desfecho PASI 90 ao ser comparado aos demais biológicos, o secuquinumabe, o ustequinumabe e o risanquizumabe foram mais eficazes que o certolizumabe com um RR de 1,98 [1,46-2,68], RR 1,42 [1,05-1,92] e RR 2,26 [1,65-3.16], respectivamente. Em relação a segurança, o evento adverso mais frequente associado ao uso do CZP, em ambas as doses, para o tratamento de doenças inflamatórias imunomediadas foi infecção, 28% maior no grupo CZP RR 1,28 (IC95% 1,13-1,45) quando comparado aos controles e em especial infecções graves RR 2,17 (IC95% 1,36-3,47). As infecções mais frequentes foram as respiratórias (faringite, nasofaringite, sinusite e síndrome gripal), urinárias e gastrointestinais (gastroenterite e abcesso perianal). As evidências de eficácia e segurança foram avaliadas como moderada a alta certeza, respectivamente, por meio da ferramenta GRADE. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O certolizumabe obteve uma razão de custo-efetividade incremental de R$ 290.522.145,48/QALY com dominância estendida pelo Risanquizumabe. No gráfico de dispersão da análise de sensibilidade pode ser observado que as simulações do tratamento com o certolizumabe mostraram menor eficácia em relação aos inibidores anti-IL (risanquizumabe, ustequinumabe, secuquinumabe e ixequizumabe). ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário da incorporação do certolizumabe como opção ao adalimumabe, com uma migração de até 30% foi estimada em R$ 587.011.606,06, e obteve um incremento de mais de 1 milhão no orçamento, ao longo de cinco anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas sete tecnologias para compor o esquema terapêutico da psoríase em placas moderada a grave em adultos: bimequizumabe, brodalumabe, miriquizumabe, netaquimabe, tildaquizumabe, deucravacitinibe e piclidenoson. Apesar de não citar desfechos relacionados à falha terapêutica nos ensaios clínicos identificados para deucravacitinibe e piclidenoson, há possibilidade que estes medicamentos venham a ser potencialmente utilizados também nessa etapa de tratamento, visto o que se observa no tratamento de outras doenças de caráter imunológico. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Com base em evidências de moderada a alta qualidade e nos resultados obtidos com o modelo de custo-efetividade não foram observadas vantagens em termos de eficiência do CZP em comparação aos biológicos já disponíveis para o tratamento da psoríase moderada a grave sob a perspectiva do SUS, destacando-se os vários pressupostos e incertezas no modelo. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 96ª Reunião Ordinária, no dia 07 de novembro de 2020, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação do certolizumabe pegol para o tratamento da psoríase moderada a grave em pacientes adultos no SUS. Os membros da Conitec consideraram que as evidências apresentadas sobre o certolizumabe pegol não mostraram vantagens em termos de eficiência em comparação aos biológicos já disponíveis para o tratamento da psoríase no SUS. CONSULTA PÚBLICA: Ao serem apreciadas as contribuições encaminhadas pela Consulta Pública n° 34 de 2021, e destacados os principais argumentos, identificou-se que, em sua grande maioria corroboravam com os dados de efetividade da tecnologia. No entanto, ressaltamos as contribuições sobre a importância da indicação do CZP para gestantes e lactantes, como única opção de imunobiológico, com baixo risco de transmissão vertical e pelo aleitamento não foram objeto do escopo da demanda atual. O CZP tem recomendação de uso para gestantes portadoras de Doença de Crohn, conforme descrito em PCDT publicado em 2017. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 98ª Reunião Ordinária, no dia 09 de junho de 2021, deliberou por unanimidade recomendar a não incorporação do certolizumabe pegol para o tratamento de pacientes com psoríase moderada a grave de pacientes com indicação de uso no SUS. Os membros da Conitec consideraram os argumentos insuficientes para mudança de sua recomendação preliminar. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 620/2021. DECISÃO: Não incorporar o certolizumabe pegol para tratamento de pacientes com psoríase em placas moderada a grave, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 40, publicada no Diário Oficial da União nº 127, seção 1, página 143, em 08 de julho de 2021.

Certolizumabe pegol para tratamento de pacientes com psoríase em placas moderada a grave / Certolizumab pegol for the treatment of patients with moderate to severe plaque psoriasis

INTRODUÇÃO: A psoríase é uma doença crônica inflamatória da pele e articulações, mediada pelo sistema imunológico, que se manifesta em diferentes formas, definida pelo surgimento de lesões endurecidas eritematosas e cobertas por escamas prateadas. A prevalência mundial oscila entre 0,5% e 11,4% e no Brasil em torno de 1,5%. O diagnóstico é estritamente clínico definido como leve ou moderada a grave, medido pelo índice PASI (Psoriasis Area Severity Index) ou Índice de Gravidade da Área da Psoríase. O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas elaborado pelo Ministério da Saúde incluiu recentemente o tratamento com medicamentos biológicos para a psoríase em placas moderada a grave em adultos com resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância ao tratamento sistêmico não biológico (metotrexato, acitretina e ciclosporina). TECNOLOGIA: Certolizumabe Pegol (Cimzia®). PERGUNTA: O tratamento de pacientes com psoríase em placas moderada a grave com certolizumabe pegol resulta em melhora clínica da psoríase em placas em relação aos outros tratamentos biológicos disponíveis? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foram apresentadas evidências de eficácia e segurança do certolizumabe com base em dados obtidos na meta-análise em rede elaborada por Sbidian e cols. (2020) demonstrando que para alcançar o desfecho PASI 90 ao ser comparado aos demais biológicos, o secuquinumabe, o ustequinumabe e o risanquizumabe foram mais eficazes que o certolizumabe com um RR de 1,98 [1,46-2,68], RR 1,42 [1,05-1,92] e RR 2,26 [1,65-3.16], respectivamente. Em relação a segurança, o evento adverso mais frequente associado ao uso do CZP, em ambas as doses, para o tratamento de doenças inflamatórias imunomediadas foi infecção, 28% maior no grupo CZP RR 1,28 (IC95% 1,13-1,45) quando comparado aos controles e em especial infecções graves RR 2,17 (IC95% 1,36-3,47). As infecções mais frequentes foram as respiratórias (faringite, nasofaringite, sinusite e síndrome gripal), urinárias e gastrointestinais (gastroenterite e abcesso perianal). As evidências de eficácia e segurança foram avaliadas como moderada a alta certeza, respectivamente, por meio da ferramenta GRADE. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O certolizumabe obteve uma razão de custo-efetividade incremental de R$ 290.522.145,48/QALY com dominância estendida pelo Risanquizumabe. No gráfico de dispersão da análise de sensibilidade pode ser observado que as simulações do tratamento com o certolizumabe mostraram menor eficácia em relação aos inibidores anti-IL (risanquizumabe, ustequinumabe, secuquinumabe e ixequizumabe). ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário da incorporação do certolizumabe como opção ao adalimumabe, com uma migração de até 30% foi estimada em R$ 587.011.606,06, e obteve um incremento de mais de 1 milhão no orçamento, ao longo de cinco anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas sete tecnologias para compor o esquema terapêutico da psoríase em placas moderada a grave em adultos: bimequizumabe, brodalumabe, miriquizumabe, netaquimabe, tildaquizumabe, deucravacitinibe e piclidenoson. Apesar de não citar desfechos relacionados à falha terapêutica nos ensaios clínicos identificados para deucravacitinibe e piclidenoson, há possibilidade que estes medicamentos venham a ser potencialmente utilizados também nessa etapa de tratamento, visto o que se observa no tratamento de outras doenças de caráter imunológico. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Com base em evidências de moderada a alta qualidade e nos resultados obtidos com o modelo de custo-efetividade não foram observadas vantagens em termos de eficiência do CZP em comparação aos biológicos já disponíveis para o tratamento da psoríase moderada a grave sob a perspectiva do SUS, destacando-se os vários pressupostos e incertezas no modelo. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 96ª Reunião Ordinária, no dia 07 de novembro de 2020, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação do certolizumabe pegol para o tratamento da psoríase moderada a grave em pacientes adultos no SUS. Os membros da Conitec consideraram que as evidências apresentadas sobre o certolizumabe pegol não mostraram vantagens em termos de eficiência em comparação aos biológicos já disponíveis para o tratamento da psoríase no SUS. CONSULTA PÚBLICA: Ao serem apreciadas as contribuições encaminhadas pela Consulta Pública n° 34 de 2021, e destacados os principais argumentos, identificou-se que, em sua grande maioria corroboravam com os dados de efetividade da tecnologia. No entanto, ressaltamos as contribuições sobre a importância da indicação do CZP para gestantes e lactantes, como única opção de imunobiológico, com baixo risco de transmissão vertical e pelo aleitamento não foram objeto do escopo da demanda atual. O CZP tem recomendação de uso para gestantes portadoras de Doença de Crohn, conforme descrito em PCDT publicado em 2017. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 98ª Reunião Ordinária, no dia 09 de junho de 2021, deliberou por unanimidade recomendar a não incorporação do certolizumabe pegol para o tratamento de pacientes com psoríase moderada a grave de pacientes com indicação de uso no SUS. Os membros da Conitec consideraram os argumentos insuficientes para mudança de sua recomendação preliminar. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 620/2021. DECISÃO: Não incorporar o certolizumabe pegol para tratamento de pacientes com psoríase em placas moderada a grave, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 40, publicada no Diário Oficial da União nº 127, seção 1, página 143, em 08 de julho de 2021.

Secuquinumabe como primeira etapa de terapia biológica para o tratamento da psoríase em pacientes adultos / Secuquinumabe as the first stage of therapy biological for or psoriasis treatment em adult patients

INTRODUÇÃO: A psoríase é uma doença sistêmica inflamatória crônica e não contagiosa majoritariamente acompanhada por manifestações cutâneas, ungueais e articulares, e comumente com características clínicas variáveis e um curso recidivante. Acometendo cerca de 2% da população mundial, a psoríase apresenta uma grande variação na prevalência mundial. No Brasil, sugere-se uma prevalência entre 1,31% e 2,5% da doença. A psoríase geralmente tem início entre os 30 e os 40 anos de idade e distribuição semelhante entre os sexos. Além disso, a apresentação mais frequente da psoríase é a crônica em placas (75%-90%). Adicionalmente, há importante prejuízo na qualidade de vida desses pacientes e um impacto socioeconômico significativo para os sistemas de saúde. De acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Psoríase vigente, o tratamento medicamentoso com biológicos, em adultos com psoríase moderada a grave, é iniciado com adalimumabe, como primeira etapa dos biológicos. No caso de falha, intolerância ou contraindicação ao adalimumabe, secuquinumabe 300 mg ou ustequinumabe podem ser utilizados como segunda etapa do tratamento com medicamentos biológicos. Recentemente, risanquizumabe também foi incorporado para o tratamento de pacientes adultos com psoríase em placas moderada a grave. Além disso, o uso de secuquinumabe para essa indicação já foi analisado anteriormente pela Conitec, no Relatório de Recomendação nº 477, no qual registrou-se a recomendação do Plenário de não incorporar o secuquinumabe como primeira etapa de terapia biológica para o tratamento da psoríase em placas moderada a grave em pacientes adultos. TECNOLOGIA: Secuquinumabe (Cosentyx®). PERGUNTA: Secuquinumabe é eficaz, seguro e custo-efetivo na primeira etapa do tratamento biológico de pacientes com psoríase em placas moderada a grave, quando comparado ao tratamento com adalimumabe? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Das cinco Revisões Sistemáticas (RS) com metanálise em rede apresentadas pelo demandante, apenas o estudo de Sbidian e col. (2020) foi considerado, por ter escopo semelhante e rigor metodológico superior às demais. Nos desfechos de eficácia, tais como PASI 90, PASI 75 e PGA, foi observada diferença estatisticamente significante entre secuquinumabe e adalimumabe, favorecendo secuquinumabe. Na avaliação dos desfechos de eventos adversos graves e eventos adversos não foi verificada diferença estatisticamente significante entre ambos os tratamentos. Assim, com base nesta evidência, indica-se que secuquinumabe possui eficácia superior e segurança semelhante a adalimumabe no tratamento da psoríase. Entretanto, não se sabe se esses resultados subestimaram ou superestimaram os reais efeitos de secuquinumabe e adalimumabe no subgrupo de pacientes que os utilizam pela primeira vez (virgens de biológicos). Na avaliação por meio da ferramenta GRADE, observou-se que com todos os desfechos houve alta certeza da evidência. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante apresentou uma adaptação do modelo de custo-efetividade desenvolvido pelo Núcleo de Avaliação de Tecnologias em Saúde do Instituto Nacional de Cardiologia (NATS/INC) para a realização de sua avaliação econômica. Entretanto, estas adaptações foram consideradas inadequadas ou não justificadas, fazendo com que a Secretaria-Executiva da Conitec optasse por utilizar o mesmo modelo do NATS/INC (sem modificações estruturais). Assim, verificou-se que o uso de secuquinumabe no tratamento da psoríase representa uma Razão de Custo-Efetividade Incremental (RCEI) de R$ 192.348,62/QALY, quando comparado ao adalimumabe. A partir da análise de sensibilidade probabilística foi possível observar que em 100% das simulações secuquinumabe apresentou custo de tratamento e efetividade superiores ao adalimumabe, para psoríase. No caso de se utilizar o mesmo parâmetro adotado pelo demandante, referente a uma disposição a pagar de até 2 PIB per capita/QALY ganho (R$ 69.000/QALY, considerando o PIB per capita de 2019), secuquinumabe não seria custo-efetivo. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Tendo em vista que a análise de impacto orçamentário (AIO) conduzida pelo demandante considerou as duas etapas de biológicos, incluindo o ustequinumabe, a Secretaria-Executiva da Conitec reproduziu a AIO apenas para a primeira etapa de biológicos no tratamento da psoríase no SUS, utilizando os mesmos parâmetros e premissas do dossiê. Dessa forma, estimou-se que o impacto orçamentário incremental com a incorporação de secuquinumabe na primeira etapa de biológicos para psoríase é de R$ 1.342.931,70 no primeiro ano, R$ 2.204.261,58 no segundo ano e R$ 3.501.414,06 no terceiro, se mantendo constante até o quinto ano. Ao final dos cinco anos de incorporação de secuquinumabe, estimou-se um impacto orçamentário incremental acumulado de R$ 14.051.435,46. Quando comparado aos resultados do demandante (aproximadamente R$ 8,9 milhões ao longo de 5 anos), observou-se um incremento de 57% no valor estimado. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas no horizonte nove tecnologias potenciais para primeira linha de tratamento da psoríase moderada a grave, tais como apremislate, bimequizumabe, brodalumabe, certolizumabe pegol, deucravacitinibe, guselcumabe, miriquizumabe, piclidenoson e tildraquizumabe. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A partir das evidências avaliadas, indica-se que secuquinumabe possui eficácia superior e segurança semelhante ao adalimumabe, no tratamento de pacientes com psoríase. Entretanto essa observação deve ser interpretada com cautela, já que não há comparações entre adalimumabe e secuquinumabe estratificando pacientes virgens de medicamentos biológicos. Além disso, o tratamento com secuquinumabe apresentou uma RCEI superior, quando comparado ao adalimumabe, e um impacto orçamentário incremental significativo para o tratamento da psoríase, devendo ser considerada a sustentabilidade do SUS. No caso de uma potencial incorporação de secuquinumabe para psoríase no SUS será necessária a atualização do PCDT de psoríase. Por fim, em uma comparação indireta, indica-se que secuquinumabe é menos custo-efetivo que risanquizumabe, recentemente incorporado para o tratamento da psoríase no SUS. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 92ª Reunião Ordinária, no dia 04 de novembro de 2020, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação do secuquinumabe como primeira etapa de terapia biológica para o tratamento da psoríase em pacientes adultos no SUS.

Secuquinumabe como primeira etapa de terapia biológica para o tratamento da psoríase em pacientes adultos / Secukinumab as a first step in therapy biological for the treatment of psoriasis in adult patients

INTRODUÇÃO: A psoríase é uma doença sistêmica inflamatória crônica e não contagiosa majoritariamente acompanhada por manifestações cutâneas, ungueais e articulares, e comumente com características clínicas variáveis e um curso recidivante. Acometendo cerca de 2% da população mundial, a psoríase apresenta uma grande variação na prevalência mundial. No Brasil, sugere-se uma prevalência entre 1,31% e 2,5% da doença. A psoríase geralmente tem início entre os 30 e os 40 anos de idade e distribuição semelhante entre os sexos. Além disso, a apresentação mais frequente da psoríase é a crônica em placas (75%-90%). Adicionalmente, há importante prejuízo na qualidade de vida desses pacientes e um impacto socioeconômico significativo para os sistemas de saúde. De acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Psoríase vigente, o tratamento medicamentoso com biológicos, em adultos com psoríase moderada a grave, é iniciado com adalimumabe, como primeira etapa dos biológicos. No caso de falha, intolerância ou contraindicação ao adalimumabe, secuquinumabe 300 mg ou ustequinumabe podem ser utilizados como segunda etapa do tratamento com medicamentos biológicos. Recentemente, risanquizumabe também foi incorporado para o tratamento de pacientes adultos com psoríase em placas moderada a grave. Além disso, o uso de secuquinumabe para essa indicação já foi analisado anteriormente pela Conitec, no Relatório de Recomendação nº 477, no qual registrou-se a recomendação do Plenário de não incorporar o secuquinumabe como primeira etapa de terapia biológica para o tratamento da psoríase em placas moderada a grave em pacientes adultos. TECNOLOGIA: Secuquinumabe (Cosentyx®). PERGUNTA: Secuquinumabe é eficaz, seguro e custo-efetivo na primeira etapa do tratamento biológico de pacientes com psoríase em placas moderada a grave, quando comparado ao tratamento com adalimumabe? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Das cinco Revisões Sistemáticas (RS) com metanálise em rede apresentadas pelo demandante, apenas o estudo de Sbidian e col. (2020) foi considerado, por ter escopo semelhante e rigor metodológico superior às demais. Nos desfechos de eficácia, tais como PASI 90, PASI 75 e PGA, foi observada diferença estatisticamente significante entre secuquinumabe e adalimumabe, favorecendo secuquinumabe. Na avaliação dos desfechos de eventos adversos graves e eventos adversos não foi verificada diferença estatisticamente significante entre ambos os tratamentos. Assim, com base nesta evidência, indica-se que secuquinumabe possui eficácia superior e segurança semelhante a adalimumabe no tratamento da psoríase. Entretanto, não se sabe se esses resultados subestimaram ou superestimaram os reais efeitos de secuquinumabe e adalimumabe no subgrupo de pacientes que os utilizam pela primeira vez (virgens de biológicos). Na avaliação por meio da ferramenta GRADE, observou-se que com todos os desfechos houve alta certeza da evidência. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante apresentou uma adaptação do modelo de custo-efetividade desenvolvido pelo Núcleo de Avaliação de Tecnologias em Saúde do Instituto Nacional de Cardiologia (NATS/INC) para a realização de sua avaliação econômica. Entretanto, estas adaptações foram consideradas inadequadas ou não justificadas, fazendo com que a Secretaria-Executiva da Conitec optasse por utilizar o mesmo modelo do NATS/INC (sem modificações estruturais). Assim, verificou-se que o uso de secuquinumabe no tratamento da psoríase representa uma Razão de Custo-Efetividade Incremental (RCEI) de R$ 192.348,62/QALY, quando comparado ao adalimumabe. A partir da análise de sensibilidade probabilística foi possível observar que em 100% das simulações secuquinumabe apresentou custo de tratamento e efetividade superiores ao adalimumabe, para psoríase. No caso de se utilizar o mesmo parâmetro adotado pelo demandante, referente a uma disposição a pagar de até 2 PIB per capita/QALY ganho (R$ 69.000/QALY, considerando o PIB per capita de 2019), secuquinumabe não seria custo-efetivo. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Tendo em vista que a análise de impacto orçamentário (AIO) conduzida pelo demandante considerou as duas etapas de biológicos, incluindo o ustequinumabe, a Secretaria-Executiva da Conitec reproduziu a AIO apenas para a primeira etapa de biológicos no tratamento da psoríase no SUS, utilizando os mesmos parâmetros e premissas do dossiê. Dessa forma, estimou-se que o impacto orçamentário incremental com a incorporação de secuquinumabe na primeira etapa de biológicos para psoríase é de R$ 1.342.931,70 no primeiro ano, R$ 2.204.261,58 no segundo ano e R$ 3.501.414,06 no terceiro, se mantendo constante até o quinto ano. Ao final dos cinco anos de incorporação de secuquinumabe, estimou-se um impacto orçamentário incremental acumulado de R$ 14.051.435,46. Quando comparado aos resultados do demandante (aproximadamente R$ 8,9 milhões ao longo de 5 anos), observou-se um incremento de 57% no valor estimado. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas no horizonte nove tecnologias potenciais para primeira linha de tratamento da psoríase moderada a grave, tais como apremislate, bimequizumabe, brodalumabe, certolizumabe pegol, deucravacitinibe, guselcumabe, miriquizumabe, piclidenoson e tildraquizumabe. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A partir das evidências avaliadas, indica-se que secuquinumabe possui eficácia superior e segurança semelhante ao adalimumabe, no tratamento de pacientes com psoríase. Entretanto essa observação deve ser interpretada com cautela, já que não há comparações entre adalimumabe e secuquinumabe estratificando pacientes virgens de medicamentos biológicos. Além disso, o tratamento com secuquinumabe apresentou uma RCEI superior, quando comparado ao adalimumabe, e um impacto orçamentário incremental significativo para o tratamento da psoríase, devendo ser considerada a sustentabilidade do SUS. No caso de uma potencial incorporação de secuquinumabe para psoríase no SUS será necessária a atualização do PCDT de psoríase. Por fim, em uma comparação indireta, indica-se que secuquinumabe é menos custo-efetivo que risanquizumabe, recentemente incorporado para o tratamento da psoríase no SUS. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 92ª Reunião Ordinária, no dia 04 de novembro de 2020, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação do secuquinumabe como primeira etapa de terapia biológica para o tratamento da psoríase em pacientes adultos no SUS. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 843 contribuições, sendo 131 técnico-científicas e 712 sobre experiência ou opinião. A grande maioria destas discordou da recomendação inicial da Conitec. A Novartis, demandante e fabricante do medicamento, apresentou um novo preço para secuquinumabe, de R$ 565,62 por caneta preenchida de 150 mg (incluindo impostos), utilizado para recálculo da avaliação econômica e do impacto orçamentário. Ao final, o Plenário da Conitec entendeu que não foram apresentadas novas evidências que mudassem seu entendimento sobre o tema, fazendo com que sua recomendação preliminar fosse mantida. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 94ª Reunião Ordinária, no dia 03 de fevereiro de 2021, deliberou por unanimidade recomendar a não incorporação do secuquinumabe como primeira etapa de terapia biológica para o tratamento da psoríase em pacientes adultos. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 588/2021. DECISÃO: Não incorporar o secuquinumabe como primeira etapa de terapia biológica para o tratamento da psoríase em pacientes adultos, do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria nº 06, publicada no Diário Oficial da União nº 34, seção 1, página 93, em 22 de fevereiro de 2021.

Ixequizumabe para tratamento de pacientes adultos com psoríase moderada a grave, que tenham apresentado falha terapêutica, contraindicação ou intolerância ao adalimumabe / Ixequizumab for the treatment of adult patients with moderate to severe psoriasis who have therapeutic failure, contraindication or intolerance to adalimumab

Introdução: A psoriase e uma doenca inflamatoria sistemica cronica com manifestacoes frequentemente cutaneas, ungueais e articulares, cursando normalmente de forma remitente e recorrente. Com distribuicao similar entre os sexos e ocorrencia mais frequente entre a terceira e quarta decadas de vida, sua prevalencia no Brasil e estimada entre 1,31% a 2,5%. No SUS, os pacientes possuem garantia de acesso aos tratamentos preconizados em diretrizes terapeuticas, onde o tratamento e iniciado com farmacos por via topica, seguidos de outras opcoes como a fototerapia, medicamentos por via oral e injetaveis de acordo com a gravidade. Os fármacos sistemicos indicados em primeira linha incluem o metotrexato, acitretina e ciclosporina. Em caso de falha destes medicamentos, estao disponiveis outros, quatro biologicos, sendo dois da classe dos anti-TNF (adalimumabe e etanercepte) e dois medicamentos anti-interleucinas, um da classe dos anti-IL12/23 (ustequinumabe) e outro da classe dos anti-IL17 (secuquinumabe). PERGUNTA: O uso de ixequizumabe e eficaz, seguro e custo-efetivo para a segunda etapa de tratamento biologico de pacientes adultos com psoriase em placas moderada a grave, quando comparado as terapias sistemicas biologicas aprovadas pela Conitec nessa etapa de tratamento (ustequinumabe e secuquinumabe)? TECNOLOGIA: Ixequizumabe. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Com uso de meta-analise em rede, uma revisao sistematica da Colaboracao Cochrane teve o objetivo de comparar e hierarquizar os agentes sistêmicos convencionais e biologicos para pacientes com psoriase moderada a grave de acordo com sua eficacia e seguranca. Apos buscas amplas, a revisao incluiu 140 estudos avaliando 19 diferentes tratamentos com um total de 51.749 participantes randomizados e idade media de 45 anos. Todos os resultados (exceto dois estudos) foram limitados a fase de inducao (de 8 a 24 semanas apos a randomizacao). Problemas com o cegamento dos pacientes e envolvidos (performance) e dos avaliadores foram os riscos mais frequentemente identificados. Dentre outros riscos, ressalta-se que a maioria dos estudos declarou financiamento por uma empresa farmaceutica e 22 estudos nao relataram a fonte de financiamento. No desfecho de PASI 90, o resultado da meta-analise em rede destaca que ambos os medicamentos anti-IL17 (ixequizumabe e secuquinumabe) foram significativamente mais efetivos que o ustequinumabe e o adalimumabe. No desfecho do PASI 75 a classe de medicamentos anti-IL17 tambem foi associada a uma maior probabilidade de atingi-lo em comparacao as outras classes. Em relação ao desfecho de eventos adversos graves (EAG), os medicamentos infliximabe, ixequizumabe e secuquinumabe apresentaram maior risco de EAG do que o metotrexato. Associacoes estatisticamente significativas foram encontradas demonstrando que os anti-IL17 apresentam maior risco de eventos adversos em geral em comparacao aos anti-IL23 e anti-IL12/23. O nível de certeza das evidencias de efetividade do ixequizumabe foi considerado moderado (com reducoes devido a inconsistencias) e no desfecho de eventos adversos graves foi considerado moderado (com reducoes devido a imprecisao). AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Considerando que a "analise de custo por resposta" enviada pelo demandante carece do rigor metodologico das avaliacoes economicas completas, foi elaborado um novo modelo de custo-efetividade contemplando todas as opcoes disponiveis no SUS e em analise pela Conitec para o tratamento da psoriase moderada a grave. Seguindo a proposta do modelo bastante difundido e concebido por pesquisadores da Universidade de York, foi construido um modelo de arvore de decisao (periodo de inducao) acoplado a um modelo de Markov (periodo de manutencao), buscando analisar os custos e consequencias em termos de anos de vida ajustados pela qualidade (QALY) com as seguintes estrategias de tratamento: ixequizumabe; secuquinumabe; ustequinumabe; risanquizumabe; adalimumabe e infliximabe. Com os resultados do modelo, a partir da analise da fronteira de eficiencia, observa-se a dominancia (efetividade menor e maior custo) dos tratamentos com infliximabe (dominância simples) e secuquinumabe (dominancia estendida) pelos tratamentos com adalimumabe, ustequinumabe e ixequizumabe. O tratamento com risanquizumabe apresenta um valor de efetividade limitrofe com o ixequizumabe, contudo, a um custo muito superior. Ao realizar a analise de limiar por meio da abordagem da fronteira de eficiencia, observa-se que seria necessario que o preco dos medicamentos secuquinumabe, ixequizumabe e risanquizumabe tivessem uma reducao de preco de pelo menos 10,74%, 9,08% e 55,09%, respectivamente, para serem considerados custo-efetivos. Na curva de aceitabilidade de acordo com o escalonamento progressivo da disposicao a pagar, os tratamentos com maior probabilidade de serem custoefetivos foram o adalimumabe, seguido do ustequinumabe e, por fim, o ixequizumabe. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante encaminhou uma analise de impacto orcamentario que, apos analise critica, considerou-se um modelo adequado e coerente com discussoes anteriores na Conitec. Todavia, alguns de seus dados foram revisados e atualizados resultando em novos valores de impacto. Em sua versao original, o demandante apresentava uma economia de R$ 14.322.953,00. Contudo, apos as atualizacoes dos custos e da taxa de falha ao adalimumabe descritas, estima-se um impacto incremental de R$ 4.052.249,89 ao longo de cinco anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas no horizonte sete potenciais tecnologias para pacientes adultos com psoriase moderada a grave, apos falha da primeira etapa da segunda linha de tratamento: apremislate, bimequizumabe, BMS-986165, brodalumabe, guselcumabe, miriquizumabe e piclidenoson. CONSIDERAÇÕES: A partir das estimativas de efetividade comparativa disponiveis por meio de meta-analises em rede, e possivel observar que o ixequizumabe e o secuquinumabe foramsignificativamente mais efetivos que o ustequinumabe e o adalimumabe. Em relacao a seguranca, observam-se associacoes estatisticamente significativas de que os anti-IL17 apresentam maior risco de eventos adversos em geral em comparacao aos anti-IL23 e anti- IL12/23. O nivel de certeza das evidencias de efetividade foi considerado moderado tanto nos desfechos de efetividade e seguranca para o ixequizumabe. Na curva de aceitabilidade de acordo com a disposicao a pagar, os tratamentos com maior probabilidade de serem custoefetivos foram o adalimumabe, seguido do ustequinumabe e, por fim, o ixequizumabe. Por meio de uma reducao plausivel de preco, e possivel que o ixequizumabe apresente um perfil de custoefetividade semelhante aos tratamentos mais eficientes disponiveis no SUS. Apos as atualizacoes do modelo de impacto orcamentario encaminhado, estima-se um impacto incremental de R$ 4.052.249,89 ao longo de cinco anos com a incorporacao do ixequizumabe ao SUS. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Pelo exposto, a CONITEC, em sua 85a reuniao ordinaria, no dia 04 de fevereiro de 2020, recomendou a nao incorporacao no SUS do ixequizumabe para o tratamento de pacientes adultos com psoriase moderada a grave, que tenham apresentado falha terapeutica, contraindicacao ou intolerancia ao adalimumabe. Considerou-se que, apesar do ixequizumabe estar associado a beneficios incrementais em termos de efetividade no tratamento da condicao clinica em analise, sua eficiencia (custo-efetividade) e inferior aos tratamentos ja disponiveis no SUS com base no preco proposto pelo fabricante. A materia foi disponibilizada em consulta publica. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 142 contribuicoes tecnico-cientificas e 280 contribuicoes de experiencia ou opiniao, sendo a maioria discordante da recomendacao preliminar da CONITEC. Apos analise do texto das contribuicoes, foram identificados pontos como necessidade de mais alternativas terapeuticas ou mecanismos de acao, superioridade dentre os tratamentos disponiveis, assim como foram apresentados novas propostas de preco e limitacoes da analise preliminar. O laboratorio fabricante ofereceu uma nova proposta de preco equivalente a reducao de 2,7% do preco proposto inicialmente. No modelo atualizado, apresenta-se como uma opcao mais custo-efetiva que o secuquinumabe, porem, menos custo-efetiva que o tratamento com a tecnologia também em analise risanquizumabe. Um novo modelo de impacto orcamentario tambem foi apresentado indicando uma reducao de gastos de ate R$ 37.955.681,00 ao longo dos 5 anos na ocasiao de incorporacao na mesma linha e indicacao do secuquinumabe. Apos apreciacao das contribuicoes encaminhadas pela Consulta Publica, incluindo o destaque para a superioridade em relacao ao adalimumabe e ustequinumabe, limitacoes dos modelos apresentados, experiencias profissionais e pessoais com o tratamento e as novas propostas de preco, o plenario da Conitec entendeu que nao houve argumentacao suficiente para alterar a recomendacao inicial desfavoravel a incorporacao, em relacao ao nivel de eficiencia do tratamento em analise (custo-efetividade), no contexto proposto no SUS. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec, presentes na 89a reuniao ordinaria, no dia 6 de agosto de 2020, deliberaram, por unanimidade, recomendar a nao incorporacao no SUS do ixequizumabe para o tratamento de pacientes adultos com psoriase moderada a grave, que tenham apresentado falha terapeutica, contraindicacao ou intolerancia ao adalimumabe. DECISÃO: Nao incorporar o ixequizumabe para tratamento de pacientes adultos com psoríase moderada a grave, que tenham apresentado falha terapeutica, contraindicacao ou intolerância ao adalimumabe, no ambito do Sistema Unico de Saude - SUS, conforme Portaria no 27, publicada no Diario Oficial da Uniao no 160, secao 1, pagina 117, em 20 de agosto de 2020.

Eficacia y seguridad de etanercept para el tratamiento de pacientes con psoriasis en placa moderada - severa y artritis psoriásica / Efficacy and safety of etanercept for the treatment of patients with moderate - severe plaque psoriasis and psoriasis arthritis

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del SIS-GREP. A. Cuadro clínico: La psoriasis es una enfermedad sistémica crónica que afecta al 3.2% de la población, se caracteriza por inflamación e induración epidérmica. Dentro de su patogenia se encuentran procesos mediados por el sistema inmune, en la que los cambios genéticos y epigenéticos resultan en un fenotipo de enfermedad caracterizada por una función inmune alterada, activación e hiperproliferación de queratinocitos, y el desarrollo de placas descamativas induradas y eritematosas. Entre el 20 y 30% de los pacientes con psoriasis asocian una artritis psoriásica (APs), la cual puede preceder, ser concomitante o posterior a las manifestaciones cutáneas de la psoriasis. B. Tecnología sanitária: Etanercept (ETN) fue el primer inhibidor de TNF-α que demostró una respuesta significativa en APs. El uso de ETN modula la respuesta biológica severa que es inducida o regulada por TNF, incluyendo la expresión de moléculas de adhesión responsables por la migración leucocítica, nivel sérico de citocinas (ej. IL-6) y niveles séricos de metaloproteinasas de la matriz. Se recomienda el uso de ETN en pacientes con APs para reducir los signos y síntomas, además de inhibir la progresión del daño estructural de la artritis activa, y mejorar la función física. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad, así como documentos relacionados a la decisión de cobertura de etanercept para psoriasis de placa moderada a severa y artritis psoriásica. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas: MEDLINE, LILACS, COCHRANE, así como en buscadores genéricos de Internet incluyendo Google Scholar y TRIPDATABASE. Adicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por las principales instituciones internacionales de reumatología, y agencias de tecnologías sanitarias que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC). RESULTADOS: Se identificaron una RS, cinco GPC y tres ETS. No se encontraron evaluaciones económicas de Perú o la región latinoamericana. CONCLUSIONES: La evidencia comparativa de ETN versus otros inhibidores TNF-α se basa en comparaciones indirectas. Una RS utilizando metaanálisis en red sugiere que adalimumab sería más eficaz que ETN en artritis psoriásica sin diferencias en los eventos adversos. Las 5 GPC seleccionadas consideran ETN como una opción de tratamiento en segunda línea y mencionan que la elección de medicamentos se debería hacer a través de criterio clínico. Una ETS peruana menciona que ETN es una mejor opción comparada con ustekinumab. Una ETS (España) mencionan a ETN como superior por sobre otros anti TNF-α mientras que otra ETS (Reino Unido) no la encuentra costo-efectiva para el manejo de pacientes con artritis psoriásica.

Risanquizumabe para tratamento de pacientes adultos com psoríase em placas moderada a grave / Risanquizumab for the treatment of adult patients with moderate to severe plaque psoriasis

INTRODUÇÃO: A psoríase é uma doença crônica inflamatória da pele e articulações, mediada pelo sistema imunológico, que se manifesta em diferentes formas, definida pelo surgimento de lesões endurecidas eritematosas e cobertas por escamas prateadas. A sua prevalência mundial está entre 0,5% e 11,4% e no Brasil em torno de 1,5%. O diagnóstico é clínico, definido como leve ou moderada a grave, medido pelo índice PASI (Psoriasis Area Severity Index) ou Índice de Gravidade da Área da Psoríase. O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) elaborado pelo Ministério da Saúde incluiu recentemente o tratamento com medicamentos biológicos para a psoríase em placas moderada a grave em adultos com resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância ao tratamento sistêmico não biológico (metotrexato, acitretina e ciclosporina). PERGUNTA: O risanquizumabe é eficaz, seguro e custo-efetivo para o tratamento de pacientes com psoríase moderada a grave, que apresentaram resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância à terapia sistêmica não biológica (metotrexato, acitretina e ciclosporina) em comparação ao tratamento com ustequinumabe, na perspectiva do Sistema Único de Saúde brasileiro? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram apresentadas evidências de eficácia e segurança do risanquizumabe com base em dados metanalisados de três ECR que o compararam com ustequinumabe, com nível de evidência de moderada a alta, que tiveram suas medidas sumarizadas e apresentaram RR = 1,71 (IC de 95: 1,48 a 1,99) para o desfechos: PASI 90; RR = 1,38 (IC de 95: 1,25 a1,53) e para eventos adversos RR = 0,55 (IC de 95%: 0,55 a ,.40). AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Ao realizar a análise do limiar de custo-efetividade, por meio da abordagem da fronteira de eficiência, que utilizou como estratégia de comparação todos os medicamentos biológicos, observou-se que o tratamento com risanquizumabe apresentou um valor de efetividade limítrofe com o ixequizumabe, mas a um custo superior. Dessa forma, para a manutenção do mesmo perfil de eficiência, seria necessária uma redução de preço de alguns medicamentos biológicos como o risanquizumabe (objeto do presente parecer), secuquinumabe e ixequizumabe de pelo menos 55,09%, 10,74%, 9,08%, respectivamente. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário com a incorporação do risanquizumabe, considerando disponibilizar para 60% da população de pacientes que migrariam do adalimumabe, foi estimado em R$ 740.154.472,67 ao longo de cinco anos, com impacto incremental mostrando valores acima de R$ 260 milhões. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas no horizonte sete potenciais tecnologias para a primeira etapa da segunda linha de tratamento da psoríase moderada a grave. CONSIDERAÇÕES: O nível de certeza das evidências de eficácia foi considerado de moderado a alto nos desfechos de efetividade (PASI 90) e segurança para o risanquizumabe. A partir dos resultados do modelo de custo-efetividade pode-se observar que os medicamentos biológicos adalimumabe e ustequinumabe são atualmente os tratamentos mais custo-efetivos disponíveis no SUS para o tratamento da psoríase moderada a grave. Dessa forma, para a manutenção do mesmo perfil de eficiência comparado ao ixequizumabe, seria necessária uma redução de preço do risanquizumabe em 55,09%. Ressaltando que o tratamento com risanquizumabe possui um valor de efetividade limítrofe com o ixequizumabe, contudo, a um custo muito superior. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Pelo exposto, a Conitec, em sua 85ª reunião ordinária, no dia 04 de fevereiro de 2020, recomendou a não incorporação no SUS do risanquizumabe para o tratamento de pacientes adultos com psoríase moderada a grave, que tenham apresentado falha terapêutica, contraindicação ou intolerância ao adalimumabe. Considerou-se que, apesar do risanquizumabe estar associado a benefícios incrementais em termos de efetividade no tratamento da condição clínica em análise, sua eficiência (custo-efetividade) é inferior aos tratamentos já disponíveis no SUS com base no preço proposto pelo fabricante. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 386 contribuições, sendo 214 contribuições técnicocientíficas e 172 contribuições de experiência ou opinião de pacientes, familiares ou cuidadores de pacientes e a grande maioria discordante da recomendação preliminar da Conitec. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública n° 08 de 2020, em que foram destacados os principais argumentos, em sua grande maioria corroboravam com os dados de efetividade da tecnologia, e com sua eficiência (custo-efetividade) ainda inferior aos tratamentos já disponíveis no SUS. O plenário da Conitec entendeu que apesar do risanquizumabe estar associado a benefícios incrementais em termos de efetividade, para o tratamento da condição clínica em análise, não houve argumentação suficiente para alterar a recomendação inicial, com base no preço proposto pelo fabricante. RECOMENDAÇÃO FINAL: O tema retornou ao plenário no dia 06 de agosto de 2020, para apreciação da proposta de redução de preço do risanquizumabe fornecida pelo laboratório fabricante, que foi consistente com a indicação do relatório preliminar da Conitec para a redução percentual sobre o valor inicialmente proposto. A atualização do modelo econômico com o novo preço, frente as seis estratégias de tratamento, colocou o risanquizumabe em posição de dominância (efetividade maior a um custo menor) em relação às demais tecnologias avaliadas. O tratamento com risanquizumabe seria o tratamento mais efetivo dentre as comparações e o mais custoefetivo dentre as demais em análise, com uma RCEI de R$ 164.692,90/QALY em relação ao tratamento de referência com adalimumabe. O impacto orçamentário foi estimado em R$ 496.667.529,48 ao longo de cinco anos, com impacto incremental mostrando valores acima de 18 milhões. Os membros da Conitec, presentes na 89ª reunião ordinária, no dia 06 de agosto de 2020, deliberaram, por recomendar a incorporação no SUS do risanquizumabe para psoríase moderada a grave com a proposta de renegociação dos preços para as tecnologias já incorporadas no SUS para essa indicação. DECISÃO: Incorporar o risanquizumabe para tratamento de pacientes adultos com psoríase em placas moderada a grave, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme Portaria n° 40, publicada no Diário Oficial da União n° 181, seção 1, página 235, em 21 de setembro de 2020.

Eficacia y seguridad de ustekinumab y secukinumab en pacientes adultos con psoriasis vulgar severa, con antecedente de infecciones serias y falla terapéutica a etanercept / Efficacy and safety of ustekinumab and secukinumab in adult patients with severe psoriasis vulgaris, with a history of serious infections and therapeutic failure of etanercept

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ustekinumab para el tratamiento de pacientes adultos con psoriasis vulgar severa, con antecedente de infecciones serias y falla terapéutica a etanercept, en comparación con la mejor terapia de soporte paliativo (MTSP). La psoriasis vulgar una enfermedad auto inflamatoria crónica que cuenta con una prevalencia cercana al 2.5 % en el Perú. La psoriasis vulgar se define como severa cuando los pacientes presentan un puntaje ≥ 10 en las escalas de medición clínica Psoriasis Area and Severity Index (PASI), el Dermatology Life Quality Index (DLQI) o cuando se encuentra un compromiso > 10 % en el grado de afectación de la superficie corporal total (SCT). El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con los antagonistas del factor de necrosis tumoral (anti-FNT) infliximab y etanercept, como terapia biológica de primera línea para el tratamiento de los pacientes con psoriasis severa con falla terapéutica a terapia sistémica convencional (e.g. metotrexato, ciclosporina y acitetrina), fototerapia y terapia tópica. Adalimumab, otra terapia anti-FNT, está reservada para aquellos pacientes que presentan falla terapéutica a los dos anti-FNT antes mencionados. En un dictamen preliminar previo (Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 009-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2018) se estableció, basado en el estudio observacional de baja calidad PSOLAR, que los anti-FNT infliximab y adalimumab incrementan el riesgo de infecciones serias de manera estadísticamente significativa. Mientras tanto, etanercept y ustekinumab, éste último un anticuerpo monoclonal contra la interleuquina (IL) 12/23, no habían mostrado, a la fecha, un aumento del riesgo de infecciones serias. En ese sentido, dado el alto riesgo de infecciones serias con infliximab y adalimumab, en EsSalud está indicado sólo el uso de etanercept como terapia biológica de primera línea de los pacientes con psoriasis vulgar severa con antecedente de infecciones serias. Luego de falla terapéutica a etanercept, en EsSalud se ofrece la mejor terapia de soporte paliativa (MTSP) como esquema de manejo, la cual consiste en el uso de terapia tópica, fototerapia y terapia sistémica convencional de forma paliativa. De esta manera, los especialistas propusieron la evaluación de uso de secukinumab, un anticuerpo monoclonal anti IL-17, y de ustekinumab, como opciones terapéuticas de los pacientes con psoriasis severa con antecedente de infecciones serias, bajo la hipótesis de que tendrían un mejor perfil de eficacia y seguridad que la MTSP. Así, el objetivo del presente dictamen fue evaluar la mejor evidencia sobre la eficacia y seguridad de ustekinumab y secukinumab, en comparación con la MTSP o placebo, en pacientes con psoriasis vulgar severa, con antecedente de infecciones serias y falla terapéutica a etanercept, en términos de PASI 75, DLQI, SCT y eventos adversos (EA). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de ustekinumab para el tratamiento de pacientes adultos con psoriasis vulgar severa, con antecedente de infecciones serias y falla terapéutica a etanercept; comparados con el placebo o la MTSP. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. Además, se realizó una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed y en Cochrane Library. Asimismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica y/o evaluación de tecnologías sanitarias: National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), la Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), la Institute for Clinical and Economic Review (ICER) y el Ministerio de Salud del Perú (MINSA). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en dermatología y en psoriasis, tales como la American Academy of Dermatology (AAD), la British Association of Dermatologists (BAD), la European Academy of Dermatology and Venereology (EADV), y la International Psoriasis Council (IPC). Por último, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados en la página web www.clinicaltrials.gov que contengan información acerca de las tecnologías evaluadas, y así disminuir el sesgo de publicación. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de ustekinumab para el tratamiento de los pacientes adultos con psoriasis vulgar severa, con antecedente de infecciones serias y falla terapéutica a etanercept, comparado con el placebo o la MTSP. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: El presente dictamen evaluó la evidencia científica disponible con relación a la eficacia y seguridad de ustekinumab y secukinumab comparado con la MTSP y el placebo en pacientes adultos con psoriasis vulgar severa, con antecedente de infecciones serias y falla terapéutica a etanercept, en términos de PASI 75, DLQI, SCT, y EA. La revisión sistemática de la literatura científica hasta octubre del 2019 no identificó algún estudio adicional a los nueve ECA incluidos en el cuerpo de la evidencia de la RS y MA llevada a cabo en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 046-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2019 por el Equipo Técnico del IETSI. En ese sentido, se utilizaron los resultados de dicha RS y MA, la cual aportó evidencia indirecta para responder a la pregunta PICO del presente dictamen preliminar. Dado que, se desconoce exactamente qué proporción de los pacientes incluidos en los ECA presentaron antecedentes de infecciones serias o presentaron falla terapéutica a etanercept. En su lugar, la población de interés del presente dictamen corresponde al 41 %, 21 % y 19 % del total de pacientes incluidos en las comparaciones ustekinumab vs. placebo, secukinumab vs. placebo y secukinumab vs. ustekinumab, respectivamente, que fueron los pacientes con psoriasis vulgar moderada a severa que habían recibido terapia biológica previa. La RS y MA llevada a cabo por Equipo Técnico del IETSI que comparó ustekinumab vs. placebo y secukinumab vs. placebo mostró que, a corto plazo (fase de inducción), se tiene un balance riesgo beneficio favorable para ustekinumab y para secukinumab, en la población total de los estudios incluidos. Dado que se presentaron diferencias clínicamente relevantes y estadísticamente significativas respecto al PASI 75, DLQI 0-1 y DLQI a favor de los medicamentos biológicos. Además, ustekinumab y secukinumab presentaron similares riesgos de presentar los desenlaces clave de seguridad EAS, DT por EA y TIS que el placebo. La evidencia de la comparación de secukinumab y ustekinumab mostró que ambas terapias biológicas tendrían una similar eficacia y seguridad, tanto a corto como a largo plazo, en la población total de los estudios incluidos. Dado que, no se presentaron diferencias de relevancia clínica en los desenlaces de eficacia (PASI 75 y DLQI 0-1) y en los desenlaces clave de seguridad (EAS y DT por EA), tanto a corto como a largo plazo. Asimismo, tampoco se presentaron diferencias en la ocurrencia de infecciones serias entre los grupos de tratamiento, luego de 52 semanas de seguimiento. Así, al evidenciar que secukinumab y ustekinumab presentarían un perfil similar de riesgo beneficio (incluyendo los eventos de infecciones serias) durante las fases de inducción y de mantenimiento, no existiría evidencia que lleve a pensar que, siendo similares en eficacia y seguridad, hubiese diferencias en el grupo de pacientes con psoriasis vulgar severa, con antecedente de infecciones serias y falla terapéutica a etanercept. Considerando que la evidencia expuesta en el presente dictamen preliminar muestra que ustekinumab y secukinumab tendrían un balance riesgo beneficio similar en la población de la pregunta PICO, y que se tiene una diferencia en alrededor de S/ 12,053.80 en los costos de adquisición, a favor de secukinumab (costo anual por paciente de S/ 78,332.04 con ustekinumab y S/ 66,278.24 con secukinumab). En consecuencia, la aprobación secukinumab sería la decisión más costo-oportuna para un sistema público de salud, como EsSalud. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI aprueba el uso de secukinumab para el manejo de los pacientes con psoriasis vulgar severa, con antecedente de infecciones serias y falla terapéutica a etanercept, según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Eficacia y seguridad de ustekinumab y secukinumab en pacientes adultos con psoriasis vulgar severa, con falla terapéutica a terapia sistémica convencional, fototerapia y terapia biológica con antagonistas del factor de necrosis tumoral disponibles en EsSalud / Efficacy and safety of ustekinumab and secukinumab in adult patients with severe psoriasis vulgaris, with therapeutic failure to conventional systemic therapy, phototherapy and biological therapy with tumor necrosis factor antagonists available in EsSalud

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ustekinumab y secukinumab para el tratamiento de pacientes adultos con psoriasis vulgar severa, con falla terapéutica a terapia sistémica convencional, fototerapia y terapia biológica con antagonistas del factor de necrosis tumoral (anti-FNT) disponibles, en comparación con la mejor terapia de soporte paliativo (MTSP). La psoriasis es la enfermedad auto inflamatoria crónica dermatológica más frecuente, la cual tiene una prevalencia cercana al 2.5 % en el Perú. La psoriasis vulgar es la forma clínica más común, la cual puede clasificarse, según la severidad, en leve, moderada y severa, de acuerdo a los instrumentos de medición clínica, tales como el Psoriasis Area and Severity Index (PASI), el Dermatology Life Quality Index (DLQI) y el grado de afectación de la superficie corporal total (SCT). La psoriasis severa se define como aquella que cuenta con un PASI ≥ 10, o un DLQI ≥ 10 o la afectación ≥ 10 % del área de SCT. La importancia clínica de la clasificación de acuerdo a la severidad de la psoriasis radica en el tratamiento, el cual requiere de medidas sistémicas para las formas severas. El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con terapia tópica, fototerapia, y terapia sistémica convencional (i. e. metotrexato, ciclosporina y acitretina), para el tratamiento de pacientes con psoriasis vulgar severa. Luego de falla terapéutica a los tratamientos mencionados, se cuenta con terapia biológica con los antagonistas del factor de necrosis tumoral (anti-FNT), tales como infliximab, etanercept y adalimumab. La mejor terapia de soporte paliativa (MTSP) se utiliza en los pacientes con psoriasis vulgar severa que presentan falla terapéutica a todos los tratamientos antes mencionados, y consiste en el uso de terapia tópica, fototerapia y terapia sistémica convencional de forma paliativa. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de ustekinumab y secukinumab para el tratamiento de pacientes adultos con psoriasis vulgar severa con falla terapéutica a terapia tópica, fototerapia, terapia sistémica convencional y terapia biológica anti-FNT (i. e. infliximab, etanercept, y adalimumab); comparados con el placebo o la MTSP. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA y DIGEMID en el Perú. Además, se realizó una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed y en Cochrane Library. Asimismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica y/o evaluación de tecnologías sanitarias: National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), la Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), la Institute for Clinical and Economic Review (ICER) y el Ministerio de Salud del Perú (MINSA). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en dermatología y en psoriasis, tales como la American Academy of Dermatology (AAD), la British Association of Dermatologists (BAD), la European Academy of Dermatology and Venereology (EADV), y la International Psoriasis Council (IPC). Por último, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados en la página web www.clinicaltrials.gov que contengan información acerca de las tecnologías evaluadas, y así disminuir el sesgo de publicación. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de ustekinumab y secukinumab como tratamiento de pacientes adultos con psoriasis vulgar severa con falla terapéutica a terapia tópica, fototerapia, terapia sistémica convencional y terapia biológica anti-FNT (i. e. infliximab, etanercept, y adalimumab); comparados con el placebo o la MTSP. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). Los ECA fueron agrupados en tres comparaciones: (i) ustekinumab vs. placebo o la MTSP; (ii) secukinumab vs. placebo o la MTSP; (iii) secukinumab vs. ustekinumab. CONCLUSIONES: El presente dictamen evaluó la evidencia científica disponible a la actualidad en relación a la eficacia y seguridad de secukinumab y ustekinumab comparados con la MTSP y el placebo en pacientes adultos con psoriasis vulgar severa con falla terapéutica a terapia tópica, fototerapia, terapia sistémica convencional, y terapia biológica anti-FNT disponibles en EsSalud, en términos de PASI 75, DLQI, SCT, y EA. Nuestra revisión de la evidencia disponible hasta agosto del 2019, agrupadas en tres comparaciones (ustekinumab vs. placebo, secukinumab vs. placebo y secukinumab vs. ustekinumab) permitió identificar una GPA de la BAD del Reino Unido y nueve ECA como las principales fuentes de información para la evaluación de los efectos de secukinumab y ustekinumab en nuestra población de interés. El Equipo Técnico del IETSI llevó a cabo un MA con los ECA incluidos para derivar las conclusiones del presente dictamen. Respecto a la comparación ustekinumab vs. placebo, se evidenció un balance riesgo beneficio favorable para ustekinumab en la población de la pregunta PICO a corto plazo (12 semanas), en vista que presentó diferencias clínicamente relevantes y estadísticamente significativas respecto al PASI 75, DLQI 0-1 y DLQI, en la población total de los estudios incluidos. Además, ustekinumab mostró un similar riesgo de presentar EAT, EAS, TII y TIS que el placebo, mientras que presentó un menor riesgo de DT a causa de EA. El MA de la comparación de secukinumab vs. placebo mostró un balance riesgo beneficio favorable para secukinumab en la población de la pregunta PICO a corto plazo (12 semanas), dado que se evidenciaron diferencias clínicamente relevantes y estadísticamente significativas respecto al PASI 75 y DLQI 0-1, a favor de secukinumab, mientras que secukinumab y placebo presentaron un similar riesgo de desenlaces clave de seguridad, tales como EAS, DT por EA y TIS en la población total de los estudios incluidos. Para la comparación de secukinumab vs. ustekinumab, se realizó un MA de los resultados a corto plazo (12 semanas) y se analizaron los resultados del ECA CLEAR a largo plazo (52 semanas). Los resultados de eficacia mostraron que tanto a corto como a largo plazo, las diferencias entre secukinumab y ustekinumab respecto al PASI 75 y al DLQI 0-1 fueron estadísticamente significativas, pero con intervalos de confianza cercanos al punto de no diferencia, y estuvieron sujetas a las limitaciones que presentan los desenlaces de naturaleza subjetiva (PASI y DLQI) que luego de ser ajustadas para convertirlos en desenlaces categóricos (PASI 75 y DLQI 0-1) podrían representar diferencias espurias. Es decir, tanto a corto como a largo plazo, se tiene que secukinumab y ustekinumab presentarían una eficacia similar en la población de la pregunta PICO. Asimismo, el análisis de los EA mostró que secukinumab y ustekinumab presentarían un perfil de seguridad similar en la población de la pregunta PICO. En vista que, tanto a corto como a largo plazo, no se presentaron diferencias respecto al riesgo de presentar desenlaces clave de seguridad, tales como EAS y DT por EA. Los resultados muestran que secukinumab y ustekinumab presentan un balance riesgo beneficio comparable en la población de la pregunta PICO del presente dictamen preliminar. En vista que, el impacto presupuestario sería menor con el uso de secukinumab que con ustekinumab (diferencia en alrededor de S/ 12,053.80, a favor de secukinumab), la aprobación de secukinumab sería la decisión más costo-oportuna para un sistema de salud público como EsSalud. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI aprueba el uso de secukinumab para el manejo de los pacientes con psoriasis vulgar severa con falla terapéutica a terapia tópica, fototerapia, terapia sistémica convencional y terapia biológica anti-FNT disponibles en EsSalud.

Secuquinumabe (Cosentyx®) para psoríase moderada a grave / Secuquinumab (Cosentyx®) for moderate to severe psoriasis

INTRODUÇÃO: Psoríase é uma doença crônica não contagiosa, que acomete principalmente a pele e as articulações, e com grande impacto na qualidade de vida dos pacientes. A forma clínica da psoríase em placas (ou vulgar) é a mais frequente e apresenta-se com manchas vermelhas e descamação, podendo apresentar coceira e dor nos casos mais graves. A prevalência no Brasil é entre 0,92% e 1,88% e os casos moderados a grave correspondem de 20% a 30% dos pacientes. No SUS, o tratamento dos pacientes moderados a graves inclui fototerapia e tratamentos sistêmicos não biológicos com metotrexato, acitretina e ciclosporina. Em 2018 foi incluído adalimumabe na primeira etapa de tratamento biológico, após falha à terapia sistêmica não biológica, e secuquinumabe e ustequinumabe como opções após o adalimumabe. TECNOLOGIA: Secuquinumabe (Cosentyx®). PERGUNTA: Em pacientes adultos com psoríase em placas, moderada a grave, que apresentaram resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância à terapia sistêmica não biológica (metotrexato, acitretina e ciclosporina), o uso de secuquinumabe (Cosentyx®) proporciona melhor controle dos sintomas (PASI≥90), melhor qualidade de vida (DLQI 0/1), menor frequência de óbitos, eventos adversos graves e infecções graves, quando comparado ao adalimumabe e ao ustequinumabe no longo prazo (1 ano ou mais)? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Secuquinumabe demonstrou superioridade em relação ao ustequinumabe em um ECR, com maior frequência de controle dos sintomas entre 4 e 52 semanas de acompanhamento em pacientes virgens de biológicos e em melhora da qualidade de vida (evidência com qualidade alta). Não foram identificados estudos de intervenção de comparação direta entre secuquinumabe e adalimumabe, concluídos ou em andamento. Metaanálise em rede Bayesiana não identificou diferença estatística entre secuquinumabe e adalimumabe em relação ao controle total dos sintomas em 52 semanas de acompanhamento, com intervalo de credibilidade extenso (evidência com qualidade baixa). Não foram identificadas diferenças entre secuquinumabe e ustequinumabe ou adalimumabe em desfechos de segurança. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Por meio de modelo de árvore de decisão, sob a perspectiva do SUS, e considerando o preço inicialmente proposto do secuquinumabe de R$ 634,00, o demandante estimou que o secuquinumabe apresenta o menor custo por resposta PASI≥90 (pele sem lesões ou quase sem lesões) em 16 semanas (R$ 13.295,53 por PASI≥90) e em 52 semanas (R$ 30.796,36 por PASI≥90) de acompanhamento, quando comparado ao adalimumabe e ao ustequinumabe. Os resultados não foram alterados após análise de sensibilidade. Incertezas em parâmetros importantes do modelo diminuem a confiança nas estimativas apresentadas. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário estimado pelo demandante para a alteração de linha do secuquinumabe é de R$ 3,9 milhões no primeiro ano e um acumulado de R$ 15,9 milhões em 5 anos. Com a nova proposta de preço do secuquinumabe, de R$ 628,00 por 150mg/ml, o custo por paciente do tratamento com secuquinumabe no primeiro ano é de R$ 21.352,00. Adalimumabe apresenta custo no primeiro ano de R$ 13.365,52 e o ustequinumabe de R$ 24.673,65. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram identificadas 12 tecnologias em fase avançada de desenvolvimento clínico para o tratamento de pacientes com psoríase moderada a grave, incluindo medicamentos de uso oral e com registro na Anvisa. CONFLITOS DE INTERESSES: os elaboradores deste relatório declaram não possuir conflitos de interesses com a matéria em análise. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Considerou-se que secuquinumabe demonstra superioridade em eficácia e em custo de tratamento em comparação ao ustequinumabe. Em comparação ao adalimumabe, por outro lado, não se demonstrou superioridade e, portanto, não se justifica um custo de tratamento superior do secuquinumabe para que possam estar ambos posicionados na mesma etapa de tratamento. Assim, a CONITEC em 03/07/2019, recomendou a não incorporação no SUS do secuquinumabe (Cosentyx®) para o tratamento de pacientes adultos com psoríase em placas, moderada a grave, na primeira etapa de tratamento biológico, após falha da terapia sistêmica não biológica, na mesma etapa em que se encontra o adalimumabe. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 16 contribuições técnico-científicas e 590 contribuições de experiência ou opinião, todas contrárias à recomendação preliminar da CONITEC. Considerouse que as argumentações ressaltaram a importância do medicamento na linha de tratamento da psoríase, mas não justificaram a alteração do seu posicionamento para a primeira etapa da terapia biológica. A CONITEC entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC em 04/09/2019 deliberaram por recomendar a não incorporação do secuquinumabe como primeira etapa de terapia biológica para o tratamento da psoríase em placas moderada a grave em pacientes adultos. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 466/2019.

Adalimumab para el tratamiento de psoriasis en placas moderada o severa y artritis psoriásica / Adalimumab for the treatment of moderate to severe plaque psoriasis and psoriatic arthritis

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del Hospital Nacional Dos de Mayo, a través de la Gerencia Macro Regional Centro Medio del Seguro Integral de Salud. a) Cuadro clínico La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica de naturaleza autoinmune que afecta a aproximadamente 2 a 3% de la población mundial, con una prevalencia estimada en el Perú de alrededor del 2,5%. La psoriasis en placas (Pso) es la forma de presentación más frecuente con alrededor del 90% de casos, caracterizada por la presencia de lesiones cutáneas eritematosas, pudiendo acompañarse de manifestaciones sistémicas y articulares. La artritis psoriásica (PsA) es una manifestación articular presente hasta en un 30% de pacientes con Pso. Sus manifestaciones clínicas son complejas y heterogéneas, lo cual dificulta el diagnóstico temprano y la terapia precoz, cruciales para limitar la progresión, prevenir la discapacidad y mejorar la calidad de vida. La terapia sistémica con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad convencionales (FARMEc) como metotrexato, suele indicarse en casos de enfermedad moderada o severa, mientras que los inhibidores de factor de necrosis tumoral (TNF) como adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab o infliximab, suelen indicarse en pacientes no respondedores o con contraindicaciones a FARMEc. b) Tecnología sanitaria Adalimumab es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina humana recombinante que se une específicamente al TNF, neutralizando su función biológica. Los eventos adversos (EA) más comunes son infecciones del tracto respiratorio superior, sinusitis, reacciones en el sitio de inyección, dolor de cabeza y salpullido, aunque también se ha observado un incremento del riesgo de infecciones serias que conducen a hospitalización o muerte. Adalimumab cuenta con aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos desde el 2002 y de la European Medicines Agency (EMA) desde el 2003, bajo la denominación comercial de Humira®. En Perú, cuenta con dos registros sanitarios vigentes. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de adalimumab para el tratamiento de pacientes con psoriasis en placas y artritis psoriásica. METODOLOGÍA: Se formuló la siguiente pregunta PICO por parte de médicos y especialistas, P: pacientes con Pso o PsA; I: ADA; C: placebo y otros inhibidores de TNF con registro sanitario vigente en Perú (etanercept, infliximab, golimumab y certolizumab); O: PASI 50, 75, 90; PGA 0/1; ACR 20, 50, 70; calidad de vida y EA. Se realizó una búsqueda sistemática en Medline (Pubmed), The Cochrane Library y LILACS. Ésta se complementó con la búsqueda de evidencia en páginas institucionales de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Se priorizó la identificación y selección de ensayos clínicos aleatorizados controlados (ECAs), revisiones sistemáticas (RS) con o sin meta-análisis (MA) de ECAs, guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) y evaluaciones económicas (EE) de América Latina. La calidad de la evidencia se valoró usando las siguientes herramientas: AMSTAR 2 para la valoración de la calidad de RS, la herramienta propuesta por la colaboración Cochrane para ECAs y AGREE II para GPC. RESULTADOS: Se identificó siete RS, cinco GPC y siete ETS. En pacientes con Pso, ADA comparado con placebo, incrementó la probabilidad de alcanzar un PASI 50 (riesgo relativo [RR]: 6,24; intervalo de confianza al 96% [IC95%]: 4,74 a 8,42), un PASI 75 (RR: 9,08; IC95%: 6,52 a 12,65), un PASI 90 (RR: 14,86; IC95%: 8,93 a 24,73) y un PGA 0/1 (RR: 8,38; IC 95%: 6,28 a 11,18). En pacientes con PsA, incrementó la probabilidad de alcanzar un PASI 50 (RR: 15,53; IC95%: 6,61 a 36,45), un PASI 75 (RR: 41,00; IC95%: 5,80 a 289,87), un PASI 90 (RR: 61,62; IC95%: 3,64 a 1041,79), un ACR 20 (RR: 3,42; IC95%: 2,08 a 5,63) y un ACR 50 (RR: 10,02; IC95%: 4,71 a 21,28), sin diferencias significativas respecto al ACR 70. CONCLUSIONES: En comparación con placebo, adalimumab produjo mejoría clínica significativa en pacientes con Pso y PsA, sin diferencias en el riesgo de EA serios o discontinuación del tratamiento debido a EA. La eficacia y seguridad entre los diferentes inhibidores TNF fue similar. Adalimumab mejoró significativamente la calidad de vida, redujo síntomas depresivos y la fatiga, y produjo resultados variables sobre la disminución del dolor. Las GPC recomiendan inhibidores de TNF en Pso y PsA, con contraindicaciones o no respondedores a terapias convencionales como metotrexato. La mayoría de GPC no establecen preferencia sobre algún inhibidor TNF específico. Las ETS seleccionadas recomiendan la cobertura de tratamiento en Pso y PsA. Un informe DIGEMID no recomienda su inclusión en el PNUME. La mayoría de RS fueron consideradas como nivel de confianza críticamente bajo. La mayoría de GPC incluidas obtuvieron un promedio global de calidad superior al 75%.

Adalimumabe, etanercepte, infliximabe, secuquinumabe e ustequinumabe para psoríase moderada a grave / Adalimumab, etanercept, infliximab, sequinumab and ustequinumab for moderate to severe psoriasis

CONTEXTO: a psoríase é uma doença crônica imunomediada que acomete principalmente a pele e as articulações. Traz impacto negativo na qualidade de vida e aumento de mortalidade para os casos de doença grave. Medicamentos imunobiológicos não fazem parte do rol de tratamentos oferecidos pelo Sistema Único de Saúde (SUS), porém, para os casos de psoríase moderada a grave que não respondam ao tratamento sistêmico padrão ou tenham contraindicação a ele, os imunobiológicos devem ser indicados, geralmente apresentando melhora importante do quadro. TECNOLOGIA: adalimumabe, etanercepte, infliximabe, ustequinumabe e secuquinumabe. PERGUNTAS: "Os medicamentos biológicos etanercepte, infliximabe, adalimumabe, ustequinumabe e secuquinumabe são efetivos para o tratamento de pacientes com psoríase moderada a grave refratária às terapias não biológicas? Existe alguma evidência de superioridade entre os medicamentos biológicos ou entre as suas classes? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: revisões sistemáticas e metanálises mostram que etanercepte, infliximabe, adalimumabe, ustequinumabe e secuquinumabe são medicamentos seguros para uso em psoríase moderada a grave atingindo pelo menos 75% de redução do escore PASI (Psoriasis Area and Severe Index), chamado de PASI 75, (um dos principais instrumentos de avaliação do curso clínico da psoríase, considerando sua extensão e severidade), em até 16 semanas de tratamento, na maioria dos casos. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: o custo por resposta PASI 75 foi menor para etanercepte (R$ 7.941,82), seguido por adalimumabe (R$ 8.203,39) e infliximabe (R$ 18.988,42). Os medicamentos com maior custo por resposta foram o secuquinumabe (R$ 39.693,16) e ustequinumabe (R$ 56.236,54). Para a relação custo resposta na obtenção do PASI 90 o adalimumabe (R$ 15.883,64) foi o medicamento que teve a menor relação custo/resposta, seguido do etanercepte (R$ 15.883,64). Dados limitados estavam disponíveis no PASI 100; no entanto, o custo por resposta adicional foi maior do que o PASI 75 e o PASI 90 com base nos dados disponíveis. IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Considerando a incorporação dos cinco medicamentos biológicos no SUS de acordo com a classificação de menor para maior custo por resposta obtida na avaliação econômica, observou-se que o custo estimado no primeiro ano seria de aproximadamente R$ 32 milhões e após cinco anos de incorporação, o impacto orçamentário foi estimado em aproximadamente R$ 1 bilhão. Já no cenário considerando os biológicos com menor custo/resposta (adalimumabe e etanercepte) o custo estimado no primeiro ano foi de aproximadamente R$ 16 milhões. Após cinco anos de incorporação, o impacto orçamentário foi estimado em aproximadamente R$ 577 milhões. No cenário considerando adalimumabe como primeira linha e secuquinumabe como segunda linha, o custo estimado no primeiro ano seria de aproximadamente R$ 15,6 milhões e após cinco anos de incorporação, o impacto orçamentário foi estimado em aproximadamente R$ 956 milhões. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 70ª reunião do plenário, no dia 30/08/2018, deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação do infliximabe para psoríase. Deliberaram ainda, por unanimidade, recomendar a incorporação do adalimumabe na primeira etapa de tratamento após falha da terapia de primeira linha da psoríase (terapia padrão); secuquinumabe e ustequinumabe na segunda etapa de tratamento após falha da primeira etapa da segunda linha de tratamento da psoríase, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. A incorporação do etanercepte foi recomendada na primeira etapa de tratamento da psoríase após falha de terapia de primeira linha em pacientes pediátricos. DECISÃO: Incorporar o adalimumabe na primeira etapa de tratamento após falha da terapia de primeira linha de tratamento da psoríase, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 50 de 31 de outubro de 2018, publicada no Diário Oficial da União nº 210, de 31 de outubro de 2018, seção 1, página 40; Incorporar o secuquinumabe na segunda etapa de tratamento após falha da primeira etapa da segunda linha de tratamento da psoríase, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 51 de 31 de outubro de 2018, publicada no Diário Oficial da União nº 210, de 31 de outubro de 2018, seção 1, página 40; Incorporar o etanercepte na primeira etapa de tratamento da psoríase após falha de primeira linha em pacientes pediátricos, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 52 de 31 de outubro de 2018, publicada no Diário Oficial da União nº 210, de 31 de outubro de 2018, seção 1, página 40; Incorporar o ustequinumabe na segunda etapa de tratamento após falha da primeira etapa da segunda linha de tratamento da psoríase, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 53 de 31 de outubro de 2018, publicada no Diário Oficial da União nº 210, de 31 de outubro de 2018, seção 1, página 40; Não incorporar o infliximabe para o tratamento da psoríase no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 54 de 31 de outubro de 2018, publicada no Diário Oficial da União nº 210, de 31 de outubro de 2018, seção 1, página 40.

Eficacia y seguridad de ustekinumab en comparación con infliximab y etanercept en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, con especial enfoque en el riesgo de reactivación de TBC / Efficacy and safety of paliperidone palmitate for the treatment of adult patients with schizophrenia, poor adherence to oral antipsychotics and extrapyramidal effects intolerable to the use of typical depot antipsychotics

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ustekinumab en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica, con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, con especial enfoque en la reactivación de TBC. Tal como se describe en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS IETSI-2017, la psoriasis o psoriasis vulgar es una enfermedad sistémica que, en casos severos, o en la presencia de artritis psoriásica, puede llegar a reducir la funcionalidad de los pacientes y limitar su desempeño social, disminuyendo la calidad de vida de los que la padecen. El tratamiento para psoriasis vulgar moderada-severa, y para artritis psoriásica, disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, como primera línea de tratamiento es la terapia sistémica (e.g., metotrexato, ciclosporina, acitretina, entre otros) y la fototerapia; y como segunda línea de tratamiento se cuenta con agentes biológicos, tales como etanercept e infliximab. Asimismo, se cuenta con adalimumab, el cual está aprobado para su uso por fuera del Petitorio Farmacológico de EsSalud solo en pacientes con psoriasis moderada-severa con respuesta inadecuada a infliximab y etanercept. Adicionalmente, el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 tuvo como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de uso de ustekinumab en comparación con etanercept en pacientes con psoriasis vulgar moderada-severa con falla al tratamiento con infliximab. Así, luego de identificar la mejor evidencia disponible a la fecha y realizar una evaluación exhaustiva de esta, se decidió no aprobar el uso de ustekinumab para dichos pacientes, recomendando la alternativa incluida dentro del Petitorio Farmacológico de EsSalud. Esta decisión se basó principalmente en que no se encontró una diferencia estadísticamente significativa en relación con la presencia de infecciones serias entre ustekinumab y etanercept, mientras que, específicamente sobre tuberculosis (TBC), no se encontró evidencia que permita evaluar alguna diferencia entre los agentes biológicos. Asimismo, no se encontraron diferencias clínicamente relevantes en la calidad de vida, ni evidencia clara en torno a la eficacia a largo plazo del uso de ustekinumab en comparación a etanercept. Por otro lado, existen pacientes con psoriasis vulgar severa que han presentado respuesta inadecuada a tratamiento de primera línea y no han recibido terapia biológica, presentando artritis psoriásica como una complicación; para dichos pacientes se cuenta con etanercept e infliximab como alternativas de terapia biológica incluidas en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. Sin embargo, se considera que ustekinumab, al tener un mecanismo de acción distinto al de los agentes biológicos mencionados previamente, podría suponer una alternativa de beneficio para dichos pacientes, con especial interés en relación con el perfil de eventos adversos (TBC entre ellos). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura exhaustiva y jerárquica con respecto a la eficacia y seguridad de ustekinumab en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica, con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, con un enfoque especial en la reactivación de TBC. Esta búsqueda se realizó revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la Food and Drugs Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID). Se amplió la búsqueda a páginas web de las sociedades o agencias gubernamentales como The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), National Guideline Clearinghouse (NGC) y The National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Posteriormente, se revisó la National Library of Medicine a través de PubMed y la base de datos de Cochrane empleando los términos de búsqueda mostrados en la siguiente subsección y los filtros correspondientes a GPC, MA, RS, ECA y observacionales en línea con los criterios de elegibilidad. Por último, la selección de la evidencia siguió el flujograma mostrado en la subsección de resultados. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada a la eficacia y seguridad de ustekinumab en pacientes con psoriasis vulgar y artritis psoriásica severa, con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional. A continuación, se menciona la evidencia identificada en relación con la pregunta PICO de interés del presente dictamen. Además, se mencionan los motivos de no inclusión de la evidencia que no fue considerada en la subsección de descripción y evaluación del presente documento. Asimismo, se le ha sumado la evidencia que fue empleada en la elaboración del Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017, que evalúa la eficacia y seguridad de ustekinumab en comparación con etanercept en el tratamiento de psoriasis moderada-severa en pacientes con falla terapéutica a infliximab, esto debido a que incluye evidencia que incluye a la población de la pregunta PICO de interés del presente documento al analizar de manera transversal varios agentes biológicos e incluir pacientes que no habían recibido ni fallado a terapia biológica previa. CONCLUSIONES: No se encontró evidencia directa que responda a la pregunta PICO, en su defecto, se incluyó evidencia analizada por el el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017. Se debe tener en cuenta que los estudios analizados contienen pacientes con artritis psoriásica, aún si el enfoque del estudio fue psoriasis, y que el tratamiento de ambas patologías implica los mismos agentes biológicos. El único ensayo que comparó de manera directa ustekinumab y etanercept, es el ensayo ACCEPT. No se ha encontrado un ECA sobre la comparación directa entre ustekinumab e infliximab. Este ensayo muestra que, a pesar de existir una diferencia estadísticamente significativa, pero moderada, entre ustekinumab y etanercept luego de la fase de inducción (12/16 semanas); en la evidencia indirecta, esto no se tradujo en una diferencia en la calidad de vida ni eventos adversos entre ambos medicamentos. Por otro lado, tal como se detalla en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017, se observó que el indicador PASI es subjetivo y no se ha podido comprobar su validez de criterio, ni de constructo. La evidencia indirecta que compara ustekinumab con infliximab, muestra que no hay diferencias estadísticamente significativas en el porcentaje de sujetos de estudio que logran PASI 90 ni en el nivel de calidad de vida. No obstante, al evaluar PASI 75, se observa que presenta una diferencia estadísticamente significativa a favor de infliximab, pero con un intervalo de confianza que se acerca a la unidad, por lo que se debe tener cautela al interpretar este resultado. Con respecto al perfil de seguridad, la evidencia indirecta no encontró diferencias estadísticamente significativas entre ustekinumab y etanercept, mientras que infliximab sí mostró un mayor riesgo de presentar infecciones serias o eventos adversos que obliguen al paciente salir del estudio. Sin embargo, debe tomarse en cuenta que esto no se considera una contraindicación del uso de algún agente biológico, sino que implica una consideración que debe tener el médico especialista al indicar dicho medicamento, teniendo en cuenta las características del paciente. Asimismo, no ha se encontrado evidencia que permita evaluar alguna posible diferencia en el riesgo de reactivación de TBC debido al uso de ustekinumab, etanercept o infliximab. Por último, dado que no existen argumentos técnicos que permitan sustentar un beneficio neto de ustekinumab sobre los desenlaces clínicos de relevancia para el paciente, no se justificaría la inversión de recursos en una tecnología sanitaria de alto costo sin tener certeza de los beneficios adicionales que se logran frente a etanercept o infliximab. Además, teniendo en cuenta el perfil de seguridad de infliximab, etanercept sería la alternativa de tratamiento en pacientes que presentan factores de riesgo de reinfecciones o sean susceptibles a eventos adversos serios. A partir de esto, y dada la falta de evidencia de buena calidad respecto a su beneficio clínico el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI no aprueba el uso de ustekinumab en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica, con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, que no han recibido terapia biológica previa. Recomendando el uso de etanercept, dado que su perfil de seguridad es mejor el que presenta infliximab.

Ustequinumabe para o tratamento de pacientes adultos com artrite psoriásica ativa que apresentaram resposta inadequada aos medicamentos modificadores do curso da doença / Ustequinumabe for or treatment of adult patients with psoriatic arthritis that apresentaram inadequate resposta aos modifying drugs of course da doença

CONTEXTO: A artrite psoriásica (AP) é uma artrite inflamatória crônica que afeta ligamentos, tendões, fáscias, articulações axiais e periféricas e está associada à psoríase cutânea. No Brasil, o Protocolo Clínico e Diretriz Terapêutica (PCDT) do Ministério da Saúde de 2017 estabelece o tratamento não medicamentoso e medicamentoso para a AP. O tratamento medicamentoso inclui anti-inflamatórios não esteroidais (AINE), glicocorticoides e medicamentos modificadores do curso da doença (MMCD) sintéticos e biológicos (medicamentos anti-TNF). Os medicamentos biológicos são indicados em caso de falha ao tratamento prévio com os AINES e MMCD sintéticos (AP periférica) ou AINES (AP axial), constituindo a última linha de tratamento da doença. TECNOLOGIA: Ustequinumabe (STELARA®). INDICAÇÃO: Artrite Psoriásica ativa. PERGUNTA: O uso de ustequinumabe é eficaz e seguro em pacientes com AP ativa que apresentaram resposta inadequada a MMCDs quando comparado às opções disponíveis atualmente no SUS? Evidências científicas: Dados de dois ensaios clínicos randomizados controlados por placebo demonstram que ustequinumabe é eficaz para os desfechos de AP periféricos (ACR20, ACR50, DAS28 e entesite), de AP axial (BASDAI20 e BASDAI70, somente em pacientes sem uso prévio de medicamentos anti-TNF) e de pele (PASI75). Os dados demonstram que ustequinumabe é menos eficaz em pacientes que já realizaram uso de medicamentos anti-TNF (PSUMMIT II). Dados de comparação direta entre ustequinumabe e os medicamentos anti-TNF não estão disponíveis. Estudo de comparação indireta, com baixa qualidade, demonstrou eficácia inferior de ustequinumabe comparado aos medicamentos anti-TNF disponíveis no SUS. Dados de segurança são limitados a 108 semanas de acompanhamento, e não apresentam grupo comparador ou controle. Cerca de 71% dos pacientes que usaram ustequinumabe apresentaram algum evento adverso, sendo 43% infecções. Mais de um evento adverso grave ocorreu em 9,7% dos pacientes, sendo os mais frequentes infarto agudo do miocárdio, neoplasia maligna, osteoartrite e colecistite. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A análise de custo minização sugere que ustequinumabe é mais caro em comparação aos medicamentos anti-TNF subcutâneos disponíveis no SUS (adalimumabe, etanercepte e golimumabe), mesmo com a proposta de fornecimento da fase de indução pelo demandante. A análise de custo minimização não é adequada para o contexto, uma vez que há evidência de que a eficácia de ustequinumabe não é equivalente a dos medicamentos antiTNF. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise de impacto orçamentário apresentada pelo demandante sugere economia de R$ 2 a 7 milhões de reais com a incorporação de ustequinumabe em cinco anos, considerando o fornecimento da fase de indução. Uma limitação da análise é não apresentar um cenário alternativo sem considerar o fornecimento da fase de indução de tratamento, uma vez que o horizonte temporal considera o prazo de fornecimento da fase de indução proposto pelo demandante, de cinco anos. Em reanálise dos dados, observa-se que ustequinumabe pode gerar impacto substancial no orçamento sem o fornecimento da indução, que pode variar de R$ 19 a R$ 46 milhões em cinco anos. Este valor é bem superior a economia sugerida com o fornecimento da fase de indução. Portanto, a análise restrita ao horizonte temporal de cinco anos (sem considerar um cenário alternativo onde a fase de indução não será fornecida) não é adequada, considerando o potencial impacto orçamentário ao SUS. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Alguns medicamentos estão em fase de estudo clínico para o tratamento da artrite psoriásica (abatacepte, apremilaste, brodalumabe, guselkumabe, ixequizumabe, tofacitinibe e upadacitinibe). Essas novas tecnologias ainda não tiveram seu registro aprovado pela Anvisa para a AP. DISCUSSÃO: A evidência disponível sobre eficácia e segurança de ustequinumabe é baseada em dois ensaios clínicos randomizados controlados por placebo em 24 semanas. Comparado a placebo, ustequinumabe apresenta melhor eficácia para os desfechos articulares e de pele em pacientes com artrite psoriásica, com dados de segurança a curto prazo em um ano. Entretanto, não há estudos de comparação direta com os medicamentos anti-TNF disponibilizados pelo SUS. Nesse contexto, há evidência de baixa qualidade, de inferioridade de eficácia do ustequinumabe em comparação aos anti-TNF disponíveis no SUS. O custo do medicamento por paciente na análise de custo minimização demonstrou ser maior em dois e cinco anos, mesmo com o fornecimento da fase de indução pelo demandante. O impacto orçamentário da incorporação do medicamento poderá ser substancial, principalmente após o período de fornecimento da fase de indução pelo demandante. Outras agências de ATS já recusaram o reembolso de ustequinumabe considerando-o menos custo-efetivo comparado aos medicamentos anti-TNF mais antigos, como adalimumabe. Portanto, os dados do presente relatório sugerem que ustequinumabe é menos eficaz e mais caro em comparação com os medicamentos subcutâneos já disponíveis no SUS. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O plenário da CONITEC, em sua 58ª reunião ordinária, recomendou preliminarmente a não incorporação do ustequinumabe para o tratamento de pacientes adultos com artrite psoriásica ativa moderada a grave. A matéria será disponibilizada em Consulta Pública. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 101 contribuições de experiência ou opinião e 10 contribuições de cunho técnico-científico, onde 96% e 70% discordaram da recomendação preliminar da CONITEC, respectivamente. O principal motivo de discordância foi a necessidade de se oferecer uma nova alternativa terapêutica. Novas evidências foram apresentadas e analisadas, com sustentação da evidência de inferioridade de ustequinumabe em relação a anti-TNF-α disponíveis no SUS. DELIBERAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 62ª reunião ordinária da plenária, realizada no dia 07/12/2017, deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação de ustequinumabe para o tratamento de artrite psoriásica ativa moderada a grave. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 318/2017. DECISÃO: Não incorporar o ustequinumabe para o tratamento de pacientes adultos com artrite psoriásica ativa que apresentaram resposta inadequada aos medicamentos modificadores do curso da doença, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, dada pela Portaria nº 6, publicada no DOU nº 18, do dia 25 de janeiro de 2018, seção 1, pág. 123.(AU)

Eficacia y seguridad de ustekinumab en comparación con infliximab y etanercept en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional: con especial enfoque en el riesgo de reactivación de TBC / Efficacy and safety of ustekinumab compared with infliximab and etanercept in patients with severe psoriasis vulgaris and psoriatic arthritis with inadequate response to phototherapy and conventional systemic therapy: with special focus on the risk of TB reactivation

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ustekinumab en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica, con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, con especial enfoque en la reactivación de TBC. Tal como se describe en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS IETSI-2017. lapsoriasis o psoriasis vulgar es una enfermedad sistémica que, en casos severos, o en la presencia de artritis psoriásica, puede llegar a reducir la funcionalidad de los pacientes y limitar su desempeño social, disminuyendo la calidad de vida de los que la padecen. El tratamiento para psoriasis vulgar moderada-severa. y para artritis psoriásica, disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, como primera línea de tratamiento es la terapia sistémica (e.g.. metotrexato. ciclosporina, acitretina, entre otros) y la fototerapia; y como segunda línea de tratamiento se cuenta con agentes biológicos, tales como etanercept e infliximab. Asimismo, se cuenta con adalimumab, el cual está aprobado para su uso por fuera del Petitorio Farmacológico de EsSalud solo en pacientes con psoriasis moderada-severa con respuesta inadecuada a infliximab y etanercept. OBJETIVO: El presente dictamen tiene como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de uso de ustekinumab en comparación con infliximab y etanercept para el tratamiento de psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica, como una complicación de psoriasis vulgar. en pacientes con respuesta inadecuada a fototerapia y tratamiento sistémico convencional, que no han recibido tratamiento biológico previo, con especial enfoque en el riesgo de reactivación de TBC. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: En el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054- SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 se describió el agente biológico ustekinumab de manera extensa. Brevemente, ustekinumab es un anticuerpo monoclonal que actúa sobre las interleucinas 12 y 23 (IL-12/23), evitando que las interleucinas se unan a las células Th17 y desencadenen la cascada de inflamación. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura exhaustiva y jerárquica con respecto a la eficacia y seguridad de ustekinumab en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica, con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, con un enfoque especial en la reactivación de TBC. Esta búsqueda se realizó revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la Food and Drugs Administration (FDA). la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos. Insumos y Drogas (DIGEMID). Se amplió la búsqueda a páginas web de las sociedades o agencias gubernamentales como The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), National Guideline Clearinghouse (NGC) y The National lnstitute for Health and Care Excellence (NICE). Posteriormente, se revisó la National Library of Medicine a través de PubMed y la base de datos de Cochrane empleando los términos de búsqueda mostrados en la siguiente subsección y los filtros correspondientes a GPC, MA, RS, ECA y observacionales en línea con los criterios de elegibilidad. Por último, la selección de la evidencia siguió el flujograma mostrado en la subsección de resultados. RESULTADOS: las dos GPC evaluadas recomiendan infliximab en pacientes que presenten psoriasis y artritis psoriásica de manera concomitante. mientras que recomiendan emplear infliximab, etanercept o ustekinumab en casos de psoriasis severa. Esta variabilidad se debe a que la elección del agente biológico depende de las características del paciente, si se da prioridad a la severidad de psoriasis, o al manejo de la artritis psoriásica concomitante. A la fecha, sólo se ha encontrado un ECA, el ensayo ACCEPT, que proporciona evidencia sobre la comparación directa entre ustekinumab y etanercept, mas no se ha encontrado un ECA sobre la comparación directa entre ustekinumab e infliximab. Este ensayo muestra que existe una diferencia estadísticamente significativa, pero moderada, en el nivel del índice de la severidad del área de Psoriasis (PASI, por sus siglas en inglés) 75 y PASI 90 entre ustekinumab y etanercept luego de la fase de inducción (12/16 semanas). Sin embargo, esto no se tradujo en una diferencia en la calidad de vida, según la evidencia indirecta obtenida de los MA Jabbar-Lopez et al.. y Yiu et al. Adicionalmente, el ensayo ACCEPT no encontró diferencias estadísticamente significativas en la presentación de eventos adversos entre ambos medicamentos. Por otro lado, tal como se detalla en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017. seobservó que el indicador PASI es subjetivo y no se ha podido comprobar su validez de criterio, ni de constructo. Al comparar ustekinumab con infliximab. el MA Jabbar-López et al., no encontró diferencias estadísticamente significativas con respecto a conseguir el objetivo terapéutico de PASI 90 a las 12/16 semanas de tratamiento. o una mejora en la calidad de vida; mientras que sí presenta una reducción en la presentación de eventos adversos a las 12/16 semanas de tratamiento. Por otro lado, en el caso de la diferencia entre ambos medicamentos en relación con el objetivo V. PE terapéutico PASI 75, se muestra un intervalo de confianza (IC) con un límite -ESSW/ superior muy cercano al valor nulo de significancia estadística. por lo que debe interpretarse de manera cuidadosa, junto con otros indicadores de eficácia. Asimismo, el MA Jabbar-Lopez et al., muestra que a pesar haber una diferencia estadísticamente significativa a favor de infliximab en conseguir el objetivo terapéutico PASI 75 y PASI 90, en comparación con etanercept; no existe diferencias estadísticamente significativas con respecto a la mejora en la calidad de vida, y hay un incremento en el riesgo de presentar eventos adversos en el caso de emplear infliximab, frente a etanercept. Este estudio no evaluó el riesgo de reactivación de TBC. Adicionalmente a ello, el estudio Kalb et al., muestra que infliximab incrementa el riesgo de presentar infecciones serias, mientras que ustekinumab y etanercept no incrementan el riesgo de infecciones serias, con respecto al uso de terapia sistémica no-metotrexato/no-biológica. Del mismo modo, el MA de Yiu et al., al comparar de manera indirecta, a través de placebo. a ustekinumab y etanercept, no encontró diferencias estadísticamente significativas en la presentación de infecciones serias, mientras que en los pacientes que recibieron infliximab, no se observaron casos de infecciones serias por lo que no se pudo realizar el análisis estadístico. Con respecto a TBC, el estudio Kalb et al., no encontró el número de casos para poder ser analizados estadísticamente. CONCLUSIONES: Las diferencias observadas en los estudios que comparan ustekinumab con etanercept o con infliximab, ya sea de manera directa o indirecta, no se traducen en un beneficio clínicamente relevante al no tener un impacto sobre la calidad de vida del paciente. Con respecto a la seguridad, ustekinumab no muestra diferencias estadísticamente significativas con etanercept, pero en el caso de infliximab. este último sí muestra un incremento en el riesgo de presentar infecciones serias, a pesar de no haberse evidenciado casos de TBC de manera significativa. Con lo cual. y en línea con el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054- SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017, etanercept sería una alternativa de tratamiento válida para la población de interés del presente dictamen, recomendada en las guías de práctica clínica internacionales. y que además está incluida en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. Mientras que en el caso de infliximab. este podría darse en casos donde el paciente no tenga predisposición a presentar infecciones serias o pueda recibir un seguimiento estricto ante la aparición de algún evento adverso serio. El Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de ustekinumab para el manejo de los pacientes con diagnóstico de psoriasis vulgar severa y artropatía psoriásica con respuesta inadecuada a fototerapia y terapia sistémica convencional, que no han recibido terapia biológica previa, y exista el riesgo de reactivación de TBC.

Eficacia y seguridad de ustekinumab en comparación con infliximab y etanercept en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriasica con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, con especial enfoque en el riesgo de reactivación de TBC / Efficacy and safety of ustekinumab compared to infliximab and etanercept in patients with severe psoriasis and psoriatic arthritis with inadequate response to phototherapy and conventional systemic therapy, with a special focus on the risk of reactivation of TBC

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ustekinumab en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica, con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, con especial enfoque en la reactivación de TBC. Tal como se describe en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS IETSI-2017, la psoriasis o psoriasis vulgar es una enfermedad sistémica que, en casos severos, o en la presencia de artritis psoriásica, puede llegar a reducir la funcionalidad de los pacientes y limitar su desempeño social, disminuyendo la calidad de vida de los que la padecen. El tratamiento para psoriasis vulgar moderada-severa, y para artritis psoriásica, disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, como primera línea de tratamiento es la terapia sistémica (e.g., metotrexato, ciclosporina, acitretina, entre otros) y la fototerapia; y como segunda línea de tratamiento se cuenta con agentes biológicos, tales como etanercept e infliximab. Asimismo, se cuenta con adalimumab, el cual está aprobado para su uso por fuera del Petitorio Farmacológico de EsSalud solo en pacientes con psoriasis moderada-severa con respuesta inadecuada a infliximab y etanercept. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: En el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 se describió el agente biológico ustekinumab de manera extensa. Brevemente, ustekinumab es un anticuerpo monoclonal que actúa sobre las interleucinas 12 y 23 (IL-12/23), evitando que las interleucinas se unan a las células Th17 y desencadenen la cascada de inflamación. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura exhaustiva y jerárquica con respecto a la eficacia y seguridad de ustekinumab en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica, con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, con un enfoque especial en la reactivación de TBC. Esta búsqueda se realizó revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la Food and Drugs Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID). Se amplió la búsqueda a páginas web de las sociedades o agencias gubernamentales como The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), National Guideline Clearinghouse (NGC) y The National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Posteriormente, se revisó la National Library of Medicine a través de PubMed y la base de datos de Cochrane empleando los términos de búsqueda mostrados en la siguiente subsección y los filtros correspondientes a GPC, MA, RS, ECA y observacionales en línea con los criterios de elegibilidad. Por último, la selección de la evidencia siguió el flujograma mostrado en la subsección de resultados. RESULTADOS: Basado en la mejor evidencia identificada a la fecha (abril-2018), se han encontrado e incluido en el presente dictamen dos guías de práctica clínica (GPC), dos metaanálisis (MA), un ensayo clínico aleatorizado (ECA), donde solo se comparó ustekinumab con etanercept, y se incluyó un estudio observacional, PSOLARIS, donde se presentan resultados de infecciones serias comparando, entre otros agentes biológicos, a ustekinumab, infliximab y etanercept. Así, este dictamen, a excepción del estudio observacional que incluye información de infliximab, considera la misma evidencia identificada y analizada en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 54-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017, tal como se detalla en la descripción de los resultados del presente documento. Las dos GPC evaluadas recomiendan infliximab en pacientes que presenten psoriasis y artritis psoriásica de manera concomitante, mientras que recomiendan emplear infliximab, etanercept o ustekinumab en casos de psoriasis severa. Esta variabilidad se debe a que la elección del agente biológico depende de las características del paciente, si se da prioridad a la severidad de psoriasis, o al manejo de la artritis psoriásica concomitante. A la fecha, sólo se ha encontrado un ECA, el ensayo ACCEPT, que proporciona evidencia sobre la comparación directa entre ustekinumab y etanercept, mas no se ha encontrado un ECA sobre la comparación directa entre ustekinumab e infliximab. Este ensayo muestra que existe una diferencia estadísticamente significativa, pero moderada, en el nivel del índice de la severidad del área de Psoriasis (PASI, por sus siglas en inglés) 75 y PASI 90 entre ustekinumab y etanercept luego de la fase de inducción (12/16 semanas). Sin embargo, esto no se tradujo en una diferencia en la calidad de vida, según la evidencia indirecta obtenida de los MA Jabbar-Lopez et al., y Yiu et al. Adicionalmente, el ensayo ACCEPT no encontró diferencias estadísticamente significativas en la presentación de eventos adversos entre ambos medicamentos. Por otro lado, tal como se detalla en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017, se observó que el indicador PASI es subjetivo y no se ha podido comprobar su validez de criterio, ni de constructo. Al comparar ustekinumab con infliximab, el MA Jabbar-López et al., no encontró diferencias estadísticamente significativas con respecto a conseguir el objetivo terapéutico de PASI 90 a las 12/16 semanas de tratamiento, o una mejora en la calidad de vida; mientras que sí presenta una reducción en la presentación de eventos adversos a las 12/16 semanas de tratamiento. Por otro lado, en el caso de la diferencia entre ambos medicamentos en relación con el objetivo terapéutico PASI 75, se muestra un intervalo de confianza (IC) con un límite superior muy cercano al valor nulo de significancia estadística, por lo que debe interpretarse de manera cuidadosa, junto con otros indicadores de eficacia. CONCLUSIÓN: el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de ustekinumab para el manejo de los pacientes con diagnóstico de psoriasis vulgar severa y artropatía psoriásica con respuesta inadecuada a fototerapia y terapia sistémica convencional, que no han recibido terapia biológica previa, y exista el riesgo de reactivación de TBC.

Secukinumab en el tratamiento de psoriasis / Secukinumab in the treatment of psoriasis

PREGUNTAS DE INVESTIGACIÓN: ¿El uso de secukinumab es una estrategia terapéutica efectiva y segura como segunda línea de tratamiento de origen biológico luego del fallo a anti-TNF en pacientes con psoriasis en placa? ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA: Se realizó una búsqueda en Pubmed, Cochrane, Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (INAHTA, IECS,CADTH) y Agencias Nacionales e Internacionales reguladoras de alimentos y medicamentos (ANMAT). Se realizó además una búsqueda del precio de la tecnología en el Manual Farmacéutico Kairos y se consultó a la Red Argentina de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (REDARETS). Se utilizó una estrategia de búsqueda amplia utilizando las siguientes palabras clave: secukinumab, psoriasis. Se utilizaron como criterios de inclusión textos en inglés y español a los que se pudiera tener acceso a texto completo. Se excluyeron textos en otro idioma, los que no se pudiera acceder a texto completo, aquellos que no fueran pertinentes de acuerdo al título y al resumen y los que no aplicaban para el objetivo del presente análisis. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas y meta- análisis, evaluaciones de tecnologías sanitarias e informes de seguridad. DESCRIPCIÓN DE LA TECNOLOGÍA: Secukinumab es un anticuerpo de tipo IgG1 íntegramente humano que se une selectivamente y neutraliza a la citoquina proinflamatoria, la interleuquina-17A (IL-17A). Secukinumab se une a IL-17A inhibiendo su interacción con el receptor IL-17, que se expresa en varios tipos celulares, incluidos los queratinocitos. Como resultado de lo anterior, secukinumab inhibe la liberación de citoquinas proinflamatorias, quimiocinas y mediadores del daño tisular y reduce los efectos mediados por la IL-17A que contribuyen a las enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias. Como consecuencia directa de ello, el tratamiento con secukinumab reduce el eritema, la induración y la descamación presente en las lesiones de la psoriasis en placas. INFORMACIÓN EPIDEMIOLÓGICA Y/O IMPORTANCIA SANITARIA DE LA CONDICIÓN CLÍNICA A LA QUE SE APLICA LA TECNOLOGÍA La psoriasis es un trastorno cutáneo crónico frecuente caracterizado típicamente por la presencia de pápulas eritematosas y placas con una escama plateada o nacarada, aunque también puede con otras formas de presentación clínica en piel y afectar también a las articulaciones. La mayoría de los casos no son lo suficientemente graves como para afectar el estado general del paciente y se tratan en forma ambulatoria. Raramente, pueden ocurrir presentaciones que amenazan la vida y requieren un manejo intensivo de pacientes hospitalizados. La psoriasis ocurre en todo el mundo, pero la prevalencia varía entre las diferentes poblaciones. Las tasas precisas de prevalencia de la enfermedad son difíciles de determinar debido a la falta de criterios diagnósticos validados y, por lo tanto, a la identificación de casos. Se calcula que la prevalencia de la psoriasis oscila entre el 1,3% y el 4% de la población general en los países occidentales, con hombres y mujeres igualmente afectados. Los estudios publicados en el Reino Unido han reportado resultados consistentes con tasas de 1,48% y 1,5 %. Una revisión sistemática reciente de estudios epidemiológicos que evaluaron la prevalencia mundial de psoriasis ha mostrado una alta variabilidad dentro y entre países. CONCLUSIONES: Secukinumab ha mostrado ser efectivo y seguro en el tratamiento de primera línea de biológicos en pacientes con psoriasis en placas. No se encontraron estudios que informaran su utilidad como segunda línea de tratamiento con biológicos ante el fracaso terapéutico con anti-TNF, si bien las guías recomiendan el uso de alternativas de origen biológico en forma indistinta en primera, segunda o más líneas de tratamiento. En término de costos, ocuparía el segundo lugar entre las opciones de menor impacto económico tanto a valores Kairos como de compra centralizada.